系統性血管炎合并腎小球膜性病變

章海濤 陳惠萍 程 震 黃高淵 鄧康平 劉志紅

系統性血管炎是臨床上常見的繼發(fā)性腎臟疾病，老年患者多見，其中以微型多動脈炎(MPA)、Wegener肉芽腫(WG)和Churg-Strauss綜合征(CSS)居多，疾病活動期抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)陽性，故又稱ANCA相關性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)。少數患者血清ANCA檢測陰性。腎臟受累的組織學特征包括節(jié)段壞死性腎小球腎炎及新月體形成；免疫熒光檢查無免疫復合物沉積。臨床表現為中等量的尿蛋白，但血尿突出，甚至出現肉眼血尿，伴進行性腎功能減退。

近年有作者報告AAV患者除腎小球節(jié)段壞死性病變外，還存在腎小球膜性病變[1,2]。本文回顧性分析4例系統性血管炎合并腎小球膜性病變患者的臨床病理資料。

對象和方法

病例選擇2006年4月至2010年10月間，因腎臟病收住本院患者中，根據臨床表現、實驗室檢查及腎穿刺結果符合系統性血管炎的表現，同時組織病理學上可以見到腎小球膜性病變患者共4例，排除系統性紅斑狼瘡(SLE)，乙型或丙型肝炎病毒感染，惡性腫瘤及甲狀腺相關性疾病等。

臨床觀察指標首發(fā)癥狀，腎外損害，腎臟損害的癥狀、體征，血常規(guī)、肝腎功能、24 小時尿蛋白定量、尿沉渣、腎小管功能檢查，血清ANCA、抗GBM抗體、自身抗體及腎臟B超檢查等。采用間接免疫熒光法(IF)(試劑購自歐盟，德國)檢測P-ANCA和C-ANCA，ELISA法(試劑購自歐盟，德國)檢測MPO-ANCA和PR3-ANCA。

腎活檢病理4例患者均在B超引導下行經皮腎穿刺活檢術。光鏡組織經10%甲醛固定、石蠟包埋后連續(xù)切片，厚度1.5 μm，常規(guī)行蘇木素-伊紅(HE)、過碘酸Shiff(PAS)、過碘酸六胺銀(PASM)和Masson三色染色；腎組織免疫熒光采用直接法，冰凍切片厚度4 μm，行IgG、IgA、IgM、C3、C1q和Fibrin染色，觀察免疫球蛋白和補體沉積的部位和強度；采用間接熒光法檢測IgG亞型，一抗為鼠抗人的IgG亞型，二抗為熒光素標記的兔抗人IgG；電鏡組織以3.75%冷茂二醛固定，1%四氧化鋨后固定，70～80 nm超薄切片，醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色，置于Hitachi7500透射電子顯微鏡下觀察。

結 果

一般資料4例患者中男性3例，女性1例，年齡39～73歲(平均61.0±15.1歲)；病程2周至9月(平均3.3±4.0月)。

誘因患者的發(fā)病誘因分別為長期服中藥史、感染、長期口服“止痛粉”(阿司匹林、咖啡因、對乙酰氨基酚等)及油漆、有機溶劑接觸史(表1)。

首發(fā)癥狀浮腫、尿檢異常為全部患者的首發(fā)癥狀，其中2例符合急進性腎炎診斷標準。

腎外損害腎外受累的臨床表現包括：不明原因頭痛(2例)，貧血(3例)，肺部病變(間質性肺炎和肺咯血)，副鼻竇炎癥，上消化道癥狀，單側白內障等。

腎臟損害臨床表現腎臟損害臨床表現見表1。其中3例患者存在血壓高，3例患者就診時血清肌肝(SCr)即升高(范圍136.1～624.1 μmol/L)，B超檢查證實4例患者腎臟體積均無縮小。(表1)。

3例患者存在超大量蛋白尿(尿蛋白定量≥5 g/24h)，其中尿蛋白定量最高者達16.4 g/24h，尿蛋白免化分析提示大分子蛋白為主；除例1外，余患者血尿突出，其中2例持續(xù)性肉眼血尿；腎小管功能損害者占75%(3例)(表2)。

2例ANCA陽性者MPO-ANCA濃度為187.7 RU/ml和176.6 RU/ml，P-ANCA滴度為1∶80和1∶160。2例AECA陽性(滴度1∶40)。其他檢查如抗GBM抗體、ANA、ds-DNA等均陰性，補體均正常(表1)。

例3腫瘤標記物升高，CA125 264 IU/ml(正常值0～35 IU/ml)，CA19-9 78.2 IU/ml(正常值0～37 IU/ml)，CA242 25.1 IU/ml(正常值 0～20 IU/ml)， Cyfra21-1 4.2 ng/ml(正常值 0 ng/ml)，但行全身搜尋未找到腫瘤病灶，PET-CT檢查亦未發(fā)現異常；例2合并感染血清鐵蛋白偏高。

表1 系統性血管炎合并腎小球膜性病變患者的臨床特征

表2 系統性血管炎合并腎小球膜性病變患者的實驗室檢查

腎臟病理全部患者均行腎活檢，光鏡檢查證實除腎小球除存在細胞性新月體外(12.5%～52%)，還見毛細血管袢壞死(3例)，球內浸潤細胞(圖1、2)和較重的腎小管間質病變(例1以慢性病變?yōu)橹?，2例間質血管纖維素樣壞死。PASM和Masson三色染色全部患者均見上皮側嗜復紅物沉積，電鏡下觀察證實腎小球基膜膜上大量中-高電子密度的致密物沉積，其間“釘突”形成(圖3)。免疫熒光檢查證實4例患者均見沿腎小球毛細血管袢分布的免疫球蛋白和補體沉積，以IgG和C3沉積為主(圖4)，Fibrin陽性；腎組織IgG亞型染色證實有多種IgG沉積(表3)。

表3 系統性血管炎合并腎小球膜性病變患者的腎組織病理特點

圖1 腎小球節(jié)段新月體形成(PAS，×400)；圖2 腎小球節(jié)段袢壞死(Masson三色，×400)；圖3 腎小球基膜膜上大量電子致密物沉積(EM)；圖4 IgG++，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于腎小球毛細血管袢(IF，×400)

隨訪治療隨訪觀察2月至3年(表1)。其中2例(例3、例4)經大劑量甲潑尼龍沖擊及免疫抑制劑積極治療后，血尿減少，MPO-ANCA滴度下降(例1MPO-ANCA轉陰)，但蛋白尿未緩解。例2起病后曾予激素(60 mg/d)及霉酚酸酯(1.5 g/d)治療，因合并肺部真菌感染和糖尿病而減量，2月后加用丙球(20 g/d×5天)、小劑量CTX沖擊(0.4g/次×6次)治療，肉眼血尿消失，但SCr仍然逐漸升高，3月后進入維持性血液透析。例1予雙倍雷公藤多苷及保腎治療，腎功能緩慢進展，3年后SCr倍增。

討 論

系統性血管炎合并膜性病變的臨床特點系統性血管炎合并合并腎小球膜性病變的臨床報道不多，迄今僅約30余例，多數血管炎為ANCA相關性血管炎，以個案報道居多[3-9]。有文獻統計這類患者在膜性腎病(MN)患者中約占4.5%[2]，臨床上不僅存在系統性血管炎的癥狀，還有MN的特點。

AAV合并腎小球膜性病變的患者多數存在腎外癥狀，Nasr等[1]報道的目前最多患者，14例中6例存在腎外血管炎的臨床表現，包括肺部結節(jié)、肺出血、鼻竇炎、鼻出血、葡萄膜炎、消化道出血等癥狀。本文報道的4例患者均有腎外受損證據，包括神經系統、消化道、肺部和鼻竇、眼部等病變，符合系統性血管炎的診斷。

腎臟損害除了血尿突出、SCr升高等外，還存在大量蛋白尿。Nasr等[1]報道的14例患者尿蛋白定量平均6.5 g/d，腎病綜合癥比例高達69%。而一般系統性血管炎患者蛋白尿常少至中等量，腎病綜合征者僅占7%～20%[10]。本文報道的4例患者均存在腎病性蛋白尿，其中3例為超大量的蛋白尿，腎病綜合征100%。

血清ANCA檢查診斷AAV、判斷血管炎是否活動具有重要意義。Nasr等[1]報道的14例患者中13例IF-ANCA陽性，以P-ANCA為主；90%患者ELISA檢測陽性，以MPO-ANCA為主。然而，部分系統血管炎患者血清ANCA也可以陰性。Tes等[2]報道的9例患者行ANCA檢查，僅4例陽性(P-ANCA和C-ANCA各2例)。我們的兩例患者盡管臨床表現及病理特征均支持系統性血管炎的診斷，但ANCA也陰性，分析這兩例患者的病程較另兩例患者長，可能與治療過程中使用免疫抑制劑治療相關，也可能患者病情處于相對靜止時期。因為ANCA除對疾病有診斷意義外，其消漲還反應疾病的活動性。

多數血管炎患者起病隱匿，反復發(fā)作，容易出現腎功能不全，因此，當確診時已存在慢性腎功能不全，B超檢查則雙腎結構不清，體積縮小。當AAV合并腎小球膜性病變時，腎臟體積通常偏大，這可能與患者存在大量蛋白尿、低蛋白血癥造成的所謂“腎臟腫脹”相關。

系統性血管炎合并膜性病變的病理學特點系統性血管炎合并腎小球膜性病變確診仍需依靠腎活檢。AAV組織學特點為節(jié)段壞死性腎小球腎炎伴袢壞死、新月體形成，間質浸潤細胞或間質血管纖維素樣壞死[10]。免疫熒光通常無或強度較弱的免疫球蛋白或補體沉積，因此又稱之“寡免疫復合物性”新月體性腎炎。然而合并腎小球膜性病變時，腎小球毛細血管外周袢則見到IgG或補體呈顆粒狀沉積，電鏡觀察腎小球基膜膜上有電子致密物沉積，這些均符合腎小球膜性病變的特點。

多數文獻報道AAV合并的腎小球膜性病變?yōu)槔^發(fā)性[3]。我們以往通過 IgG亞型分析鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性MN[11]，證實特發(fā)性MN腎組織沉積的IgG以IgG4亞型為主，而繼發(fā)性MN(如V型狼瘡性腎炎)則以IgG1亞型為主[11-13]。本文4例患者均行IgG亞型檢查，僅1例以IgG4沉積為主，另3例以IgG1沉積為主，因此高度考慮膜性病變?yōu)槔^發(fā)性，雖然排除了自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、腫瘤及肝炎等疾病，但確切病因尚不清楚。

系統性血管炎合并腎小球膜性病變是血管炎和膜性病變這兩種病變同時存在？還是同一病因導致的？尚無肯定答案。多數文獻報道膜性病變和血管炎病變同時診斷[1,2]，也有作者先診斷MN，再發(fā)現血管炎；亦有先確診血管炎，因存在不符合一般血管炎的臨床表現(如大量蛋白尿)，行腎活檢方證實合并存在MN[1]。盡管我們的病例在腎活檢時同時診斷血管炎和腎小球膜性病變，但仔細追溯病史，其血管炎的臨床表現在此之前即存在，然當時臨床表現不典型，當發(fā)生大量蛋白尿或腎功能異常時行腎活檢才確診兩種病變并存。

系統性血管炎合并膜性病變的預后及治療血管炎合并膜性病變患者臨床預后與轉歸不同于單純的血管炎病變或MN。MN患者10年內進入終末期腎臟病(ESRD)僅占20%～30%[13]，而AAV合并MN患者臨床進展更快，多數表現為腎功能進行性減退，尿蛋白持續(xù)不緩解，半數以上進入ESRD或腎臟替代治療[1,2]。Tse等[2]觀察的10例患者，隨訪3.5年僅一半病情穩(wěn)定(3例腎功能改善，2例腎功能穩(wěn)定)，2例接受替代治療，3例死亡。

文獻報道此類患者預后不佳，一方面與病例數較少有關，另一方面與是否積極采用免疫抑制劑治療相關。部分系統性血管炎的患者因年齡較大，合并癥較多，未能及時治療，導致預后不佳。

Nasr等[1]觀察了13例積極治療的患者，多采用激素及環(huán)磷酰胺治療，隨訪24.3月，5例腎功能穩(wěn)定或改善，7例進入ESRD。免疫抑制劑治療不僅針對系統性血管炎，對MN亦有效。我們的患者中，經積極治療的2例患者短期內病情明顯改善，雖然尿蛋白未緩解，但血尿減少、腎功能改善、ANCA滴度下降。1例患者由于合并感染未積極治療，進入維持性血透治療。因此，我們主張對這類患者應盡早積極采用予免疫抑制劑治療。由于本文觀察例數較少，時間較短，對于這類患者的療效評判及預后仍需長期觀察。

小結：系統性血管炎合并腎小球膜性病變臨床上較少見。對于臨床診斷系統性血管炎，同時出現大量蛋白尿或存在腎病綜合征的患者，應及早行腎活檢，明確是否合并腎小球膜性病變。一旦確診，應早期積極采用免疫抑制劑治療，避免合并癥，有利于改善預后。這類疾病的發(fā)病機制仍需進一步探討。

1 Nasr SH,Said SM,Valeri AM,et al.Membranous glomerulonephritis with ANCA-associated necrotizing and crescentic glomerulonephritis.Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(2):299-308.

2 Tse WY,Howie AJ,Adu D,et al.Association of vasculitic glomerulonephritis with membranous nephropathy:a report of 10 cases.Nephrol Dial Transplant,1997,12(5):1017-1027.

3 Yoshimura A.MPO ANCA-related nephritis associated with membranous glomerulonephropathy.Intern Med,2005,44(8):779-780.

4 Jabur WL,Saeed HM.ANCA-positive pauci-immune rapidly progressive glomerulonephritis and the nephrotic syndrome.Saudi J Kidney Dis Transpl,2010,21(3):526-530.

5 Suwabe T,Ubara Y,Tagami T,et al.Membranous glomerulopathy induced by myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody-related crescentic glomerulonephritis.Intern Med,2005,44(8):853-858.

6 Gaber LW,Wall BM,Cooke CR.Coexistence of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis and membranous glomerulopathy.Am J Clin Pathol, 1993,99(2):211-215.

7 Kanahara K,Yorioka N,Nakamura C,et al.Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis with membranous nephropathy in remission.Intern Med,1997,36(11):841-846.

8 Taniguchi Y,Yorioka N,Kumagai J,et al.Myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-positive necrotizing crescentic glomerulonephritis and membranous glomerulonephropathy.Clin Nephrol,1999,52(4):253-255.

9 Dwyer KM,Agar JW,Hill PA,et al.Membranous nephropathy and anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis:a report of 2 cases.Clin Nephrol,2001,56(5):394-397.

10 胡偉新,黎磊石.系統性血管炎腎臟損害.//黎磊石,劉志紅.中國腎臟病學.北京:人民軍醫(yī)出版社,2008:P523-555.

11 Ohtani H,Wakui H,Komatsuda A,et al.Distribution of glomerular IgG subclass deposits in malignancy-associated membranous nephropathy.Nephrol Dial Transplant,2004,19(3):574-579.

12 Oliveira DB.Membranous nephropathy:an IgG4-mediated disease.Lancet,1998,351(9103):670-671.

13 劉志紅,黎磊石.膜性腎病.//黎磊石,劉志紅.中國腎臟病學.北京:人民軍醫(yī)出版社,2008:P387-401.