腫瘤相關(guān)膜性腎病：抗足細(xì)胞自身抗體與腎組織IgG亞型的檢測(cè)

李世軍 秦衛(wèi)松 張明超 鄭春霞 左 科 陳惠萍 吳 燕 劉志紅

膜性腎病(MN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征(NS)主要的病理類型之一[1]。根據(jù)是否存在明確的病因，可分為特發(fā)性膜性腎病(IMN)和繼發(fā)性MN。導(dǎo)致繼發(fā)性MN的病因主要有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎及丙型肝炎病毒感染、非類固醇類抗炎藥、金制劑、青霉胺等藥物及腫瘤[2,3]。近年來(lái)，不斷有惡性腫瘤相關(guān)MN的報(bào)告[4]，但文獻(xiàn)報(bào)告腫瘤相關(guān)性MN的臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)與IMN并無(wú)明顯差異[5，6]。至今為止，腫瘤相關(guān)性MN的診斷主要是根據(jù)腫瘤與MN發(fā)病時(shí)間相近而進(jìn)行，缺乏特異性指標(biāo)與IMN相鑒別[5]。為此，本文收集了近年來(lái)南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所經(jīng)臨床及病理明確診斷MN，同時(shí)合并有惡性腫瘤患者，分析惡性腫瘤來(lái)源、MN的臨床和病理特點(diǎn)，并對(duì)血清抗M型磷脂酶A2受體(PLA2R)自身抗體進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)觀察腎組織IgG亞型沉積特點(diǎn)，探討腫瘤與MN之間的關(guān)系。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象10例患者均為2005年12月～2008年12月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院并行腎活檢患者。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)腎臟組織學(xué)及免疫病理改變符合MN的特點(diǎn)；(2)診斷MN同時(shí)或前后1年內(nèi)經(jīng)臨床和病理明確診斷有惡性腫瘤；(3)排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎及丙型肝炎感染等繼發(fā)性原因?qū)е碌腗N，未使用非類固醇類消炎藥物、金制劑、青霉胺等藥物，無(wú)有機(jī)溶劑及汞接觸史。

一般資料采用回顧性分析方法，收集患者病史，記錄入選患者的年齡、性別、吸煙史，病程、臨床表現(xiàn)，相關(guān)腫瘤的影像學(xué)和病理資料，治療及轉(zhuǎn)歸情況。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)記錄腎活檢時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24h尿蛋白定量、血常規(guī)、血漿白蛋白、膽固醇、血肌酐(SCr)、血清自身抗體、血清補(bǔ)體水平、腫瘤標(biāo)志物。并記錄最后一次隨訪結(jié)果。

高血壓：收縮壓≥140 mmHg或(和)舒張壓≥90 mmHg；大量蛋白尿：尿蛋白定量≥3.5g/24h；低白蛋白血癥：血清白蛋白<30 g/L。貧血指男性血紅蛋白<120 g/L、女性血紅蛋白<110 g/L。

腎臟病理檢查所有患者均在B超引導(dǎo)下行腎穿刺活檢術(shù)，標(biāo)本均進(jìn)行常規(guī)光學(xué)顯微鏡及免疫熒光檢查。重點(diǎn)觀察腎小球基膜病變、球內(nèi)浸潤(rùn)細(xì)胞，腎小管間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞和間質(zhì)纖維化等。免疫熒光：冰凍切片行直接免疫熒光法IgG、IgA、IgM及C3、C4、C1q染色，觀察各種免疫球蛋白及補(bǔ)體在腎臟的沉積部位、強(qiáng)度和分布特點(diǎn)。免疫球蛋白和補(bǔ)體染色強(qiáng)度用陰性(-)，1+，2+表示。電鏡：腎組織常規(guī)制片，醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色在Hitach 7500電鏡下觀察。

腎小球IgG亞型沉積檢測(cè)采用間接免疫熒光法檢測(cè)。冰凍切片吹干，10%小牛血清封閉15 min，PBS洗5 min；分別滴加1∶200稀釋一抗為鼠抗人IgG1單抗(sigma，clone 8c/6-39)，IgG2單抗(sigma，clone HP-6014)，IgG3單抗(sigma，clone HP-6050)、IgG4單抗(sigma，clone HP-6025)孵育2h。PBS沖洗5 min，加FITC標(biāo)記的兔抗鼠IgG(1∶50，DAKO)二抗孵育30 min。吹干，甘油封片，熒光顯微鏡下觀察結(jié)果。IgG亞型的熒光強(qiáng)度用陰性(-)，1+，2+表示。

血清抗M型PLA2R抗體的檢測(cè)[7]

腎小球蛋白抗原的提取 用篩網(wǎng)分離腎小球，將腎小球懸于等體積的100 mmol/L Tris中，在-80℃凍融。加入等體積的RIPA緩沖液(50 mmol/L Tris-HCl，pH 7.4，150 mmol/L NaCl，1% NP-40，0.5%脫氧膽酸鈉，0.1% SDS)，同時(shí)加入1x 蛋白酶抑制劑，振蕩混勻。離心去除RIPA溶液中不溶的碎片。

Western印跡 將提取的蛋白抗原加入Tris-HCl Ready膠，進(jìn)行電泳。在包含15%甲醇的Tris-甘氨酸轉(zhuǎn)移緩沖液中將蛋白電轉(zhuǎn)移在Immobilon硝酸纖維素膜上。將膜用包含1%牛酪蛋白的封閉液室溫封閉1h?；颊哐?腎活檢同時(shí)取血，分離血清冰凍備用)用封閉液1∶25稀釋，與已轉(zhuǎn)移人腎小球提取蛋白的硝酸纖維素膜室溫孵育1h。洗滌后與羊抗人IgG4(1∶3 000)室溫孵育1h，洗滌，加入HRP標(biāo)記的驢抗人IgG(1∶40 000)。洗滌，在化學(xué)發(fā)光底物中孵育3 min，用放射自顯影膠片曝光，用Kodak 自動(dòng)洗片機(jī)沖洗底片。

結(jié) 果

臨床表現(xiàn)10例患者中男性9例，女性1例，起病年齡40～65歲，平均(53.6±6.67)歲。本組患者腎活檢前僅3例出現(xiàn)與腫瘤有關(guān)的臨床表現(xiàn)，7例未出現(xiàn)任何腫瘤的癥狀，在常規(guī)中檢查或隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤。其中肺癌5例，僅1例有咳嗽、咯血癥狀，行肺癌手術(shù)前尿檢發(fā)現(xiàn)蛋白尿；其余4例患者無(wú)肺部癥狀，均在入院常規(guī)X線胸片檢查中發(fā)現(xiàn)肺部占位，經(jīng)胸部CT和(或)支氣管鏡檢查確診為肺癌。胃癌2例，1例患者水腫、蛋白尿同時(shí)出現(xiàn)嘔血、黑便，入院后行胃鏡組織活檢檢查確診；1例患者腎活檢術(shù)后常規(guī)上消化道鋇餐發(fā)現(xiàn)腫瘤。結(jié)腸癌1例，入院后有明顯腹脹，多次查糞隱血陽(yáng)性經(jīng)腸鏡檢查病理確診。舌癌、喉癌各1例，分別在診斷MN后6月、8月門(mén)診隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤，行手術(shù)切除而確診。所有患者中僅第10例肺癌患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125及鐵蛋白升高，其余患者腫瘤標(biāo)志物檢查均為陰性。10例中有8例患者有長(zhǎng)期大量吸煙史，吸煙時(shí)間超過(guò)20年，每天超過(guò)20支。

腎臟損害的主要表現(xiàn)為水腫、蛋白尿。9例(90%)以水腫為首發(fā)癥狀，僅1例(10%)以咳嗽、咯血起病。所有患者均有蛋白尿，8例(80%)患者表現(xiàn)為NS，2例(20%)患者尿蛋白<3.0 g/d，其中1例患者腎活檢前已行肺癌切除術(shù)并行化療，尿蛋白減少。僅第8例患者尿沉渣紅細(xì)胞檢查有少量鏡下血尿，其余患者尿紅細(xì)胞均陰性。所有患者SCr正常，3例(30%)患者血尿素氮偏高。2例(20%)伴有輕度貧血，6例(60%)患者有高血壓史。4例(40%)患者血清ANA陽(yáng)性，血清補(bǔ)體均正常(表1)。

表1 腫瘤相關(guān)膜性腎病患者基本情況及治療預(yù)后

腎臟病理所有患者光鏡下均可見(jiàn)腎小球外周袢僵硬，基膜增厚，無(wú)明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生；可見(jiàn)輕度系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)增多，未見(jiàn)腎小球節(jié)段袢壞死、新月體等病變。部分患者腎小球內(nèi)有少量浸潤(rùn)細(xì)胞(>5個(gè)/球)，多數(shù)為單個(gè)核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。PASM-Masson染色下可見(jiàn)上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積及嗜銀物形成，均無(wú)系膜區(qū)和內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積(圖1A)。5例患者腎間質(zhì)中有少量浸潤(rùn)細(xì)胞灶性聚集，主要為單個(gè)核細(xì)胞為主和中性粒細(xì)胞，主要分布于管周毛細(xì)血管。3例患者有輕度間質(zhì)纖維化，余7例患者腎小管間質(zhì)基本正常。6例患者腎間質(zhì)可見(jiàn)小動(dòng)脈透明變性，未見(jiàn)血管壁炎細(xì)胞浸潤(rùn)。

免疫病理所有患者均可見(jiàn)IgG沿腎小球毛細(xì)血管壁呈顆粒樣沉積。9例患者有補(bǔ)體C3沉積，8例患者同時(shí)伴有補(bǔ)體C4沉積，7例患者同時(shí)有補(bǔ)體C1q沉積。5例患者同時(shí)有C4、C1q沉積血管袢。1例患者可見(jiàn)IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q均有沉積(表2)。

表2 腫瘤相關(guān)性膜性腎病抗PLA2R 抗體和 IgG 亞型檢測(cè)結(jié)果

電鏡10例患者中1例為MN I期，4例為II期，4例為III期，1例為IV期。所有患者均存在上皮側(cè)電子致密物沉積，其中7例患者電子致密物呈節(jié)段分布。3例患者系膜區(qū)有少量電子致密物沉積，1例患者可見(jiàn)內(nèi)皮下少量電子致密物沉積。所有患者均可見(jiàn)腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)微絨毛化，足突廣泛融合(圖1B)。

腎小球IgG亞型沉積特點(diǎn)本組患者的IgG亞型沉積情況見(jiàn)表2。10例患者腎小球IgG1沉積均為強(qiáng)陽(yáng)性2+；9例患者腎小球有IgG2沉積，其中3例陽(yáng)性2+，6例弱陽(yáng)性1+；6例患者同時(shí)有IgG3弱陽(yáng)性沉積1+；2例患者有IgG4沉積為陽(yáng)性2+，其余患者IgG4沉積均為陰性(圖1C，D)。

血清抗M型磷脂酶A2受體自身抗體檢測(cè)結(jié)果10例中3例血清抗 PLA2R自身抗體檢測(cè)為陽(yáng)性，其余7例患者抗體檢測(cè)均為陰性。2例抗 PLA2R抗體陽(yáng)性患者腎組織中IgG4沉積強(qiáng)度與IgG1沉積相當(dāng)(圖1E，F(xiàn))，另1例患者腎組織中IgG4沉積為陰性(表2)。

圖1 腫瘤相關(guān)膜性腎病病理改變及腎組織IgG亞型染色結(jié)果

治療及預(yù)后隨訪1～3年不等，抗 PLA2R自身抗體檢測(cè)為陽(yáng)性3例患者中，1例患者胃癌切除術(shù)后12月，仍持續(xù)NS。另2例患者腫瘤術(shù)后半年蛋白尿緩解，但隨后再次出現(xiàn)蛋白尿，經(jīng)檢查并未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移?？?PLA2R自身抗體陰性7例患者中，1例胃癌患者未能手術(shù)，持續(xù)NS，于診斷明確后9月死亡，另1例乙狀結(jié)腸癌患者手術(shù)時(shí)已出現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后持續(xù)大量蛋白尿，嚴(yán)重低蛋白血癥，不能耐受化療于術(shù)后6月死亡。另1例胃癌患者在術(shù)后2年死亡。2例患者腫瘤術(shù)后6個(gè)月尿蛋白明顯減少，1年內(nèi)達(dá)到完全緩解至今。余2例患者未能行手術(shù)切除腫瘤，僅行化療，仍持續(xù)NS狀態(tài)(表1)。

討 論

MN是導(dǎo)致成人尤其是中老年人NS的常見(jiàn)病理類型之一。文獻(xiàn)報(bào)道約3%～13%的MN繼發(fā)于惡性腫瘤，而且常常是惡性腫瘤的首發(fā)癥狀[8,9]，因而惡性腫瘤是中老年MN患者不可忽視的一個(gè)繼發(fā)病因[6,10]。本研究中10例患者年齡平均在54歲左右，以NS為主要表現(xiàn)，腎臟病理為MN。臨床上可除外乙型肝炎、丙型肝炎感染等繼發(fā)性原因?qū)е碌腗N，未使用非類固醇類消炎藥物、金制劑、青霉胺等藥物，無(wú)汞等有毒物質(zhì)接觸史。盡管4例患者抗核抗體陽(yáng)性，但臨床表現(xiàn)及病理均可排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡。影像學(xué)和組織病理報(bào)告均提示惡性腫瘤存在。因此，臨床需高度考慮MN的發(fā)病與惡性腫瘤相關(guān)，但腫瘤與MN均是老年人的常見(jiàn)疾病之一，因而也不能完全除外腫瘤與IMN同時(shí)存在。

本研究中10例患者均為來(lái)源于上皮細(xì)胞的腫瘤，其中肺癌占半數(shù)，提示肺鱗狀細(xì)胞癌和腺癌等上皮細(xì)胞腫瘤更易于發(fā)生MN。也有文獻(xiàn)報(bào)告引起MN主要為實(shí)體腫瘤，其中肺癌最多見(jiàn)，其次為胃癌、腸癌、前列腺癌和乳腺癌等[5]。需注意的是，本組患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤前，僅少數(shù)患者存在與腫瘤相關(guān)的臨床癥狀，多數(shù)患者并無(wú)臨床表現(xiàn)提示腫瘤存在，血清腫瘤標(biāo)志物也為陰性，僅在臨床篩查中發(fā)現(xiàn)腫瘤。因此，對(duì)于MN患者，不能單純依靠臨床表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物是否陽(yáng)性排查有無(wú)腫瘤。對(duì)于老年的MN患者，要仔細(xì)觀察X線胸片，必要時(shí)行胸部CT檢查；而對(duì)有大便潛血持續(xù)陽(yáng)性患者，需行胃鏡或腸鏡檢查來(lái)除外胃腸道腫瘤。另外，2例患者經(jīng)治療后蛋白尿始終不能緩解，在隨訪過(guò)程中經(jīng)仔細(xì)檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤存在。因此，MN隨訪過(guò)程中，要密切注意病情變化，對(duì)常規(guī)治療不緩解的患者，定期進(jìn)行全身檢查，以除外腫瘤的存在。

本組患者臨床主要表現(xiàn)為NS。盡管部分患者病理改變可見(jiàn)腎小球內(nèi)有少量單個(gè)核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但其他繼發(fā)性MN也可出現(xiàn)相同的病理改變[11]。因此，僅從臨床表現(xiàn)與病理改變無(wú)法將腫瘤相關(guān)MN與IMN相區(qū)別。既往的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)腎病是否緩解與腫瘤本身的治療是否有效密切相關(guān)[12,13]。Lefaucheur等[10]報(bào)告24例腫瘤相關(guān)MN，12例腫瘤獲得緩解的患者中6例NS緩解；在12例腫瘤未愈的患者中，無(wú)一例NS獲得緩解。本研究中，血清抗PLA2R自身抗體陰性患者中，如能使腫瘤得到完全緩解，則NS可能達(dá)到完全緩解；而如果腫瘤不能切除，則NS長(zhǎng)期不緩解，提示MN與惡性腫瘤相關(guān)。值得注意的是，本組中3例抗PLA2R自身抗體陽(yáng)性中1例胃癌切除術(shù)后12月仍持續(xù)蛋白尿，2例患者在腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿一度緩解，但隨后再次出現(xiàn)蛋白尿，而臨床仔細(xì)搜尋，并未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。因此，這3例患者蛋白尿是否緩解與腫瘤治療無(wú)關(guān)，提示3例患者惡性腫瘤可能并非導(dǎo)致MN的原因。

腫瘤相關(guān)性MN的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)告在惡性腫瘤患者血清、腫瘤組織及腎組織中均找到了腫瘤抗原成分，且免疫熒光染色顯示CEA與IgG及C3在血管袢分布相似[14,15]，可能是腫瘤抗原種植在上皮側(cè)形成原位復(fù)合物，也可能是循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于上皮側(cè)，但至目前為止，尚無(wú)確切證據(jù)證實(shí)腫瘤抗原是MN致病的主要原因[16]。最近，Beck等[7]的研究表明M型的PLA2R是IMN的靶抗原，37例IMN患者中有26例(70%)抗M型PLA2R抗體陽(yáng)性，血清中的抗PLA2R自身抗體也以IgG4為主，而且其滴度與患者蛋白尿的消長(zhǎng)之間有一定的相關(guān)性?？筆LA2R自身抗體的發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)對(duì)IMN的診斷提供了一個(gè)理想的標(biāo)志物[17]?？紤]本組患者M(jìn)N的發(fā)病可能與腫瘤相關(guān)，其抗原與抗體類型就應(yīng)不同于IMN，因此，我們?cè)谶@一方面也進(jìn)行了有益的探索。我們的研究發(fā)現(xiàn)10例患者中僅有3例(30%)血清抗PLA2R自身抗體為陽(yáng)性，明顯低于Beck等[7]在IMN中要檢出的陽(yáng)性率。進(jìn)一步分析本組患者腎組織IgG亞型后發(fā)現(xiàn)，本組7例血清抗PLA2R自身抗體陰性患者腎組織沉積的IgG亞型以IgG1為主，IgG4為陰性。Ohtani等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)的MN腎小球IgG亞型的沉積以IgG1和IgG2為主，不同于IMN腎小球以IgG4沉積為主。此結(jié)果進(jìn)一步印證了腫瘤相關(guān)MN患者的自身抗體不同于IMN，而可能是腫瘤相關(guān)抗原引起的自身抗體。鑒于此，提示腫瘤相關(guān)的MN發(fā)病機(jī)制不同于IMN。3例抗PLA2R自身抗體陽(yáng)性的患者中，2例患者腎組織IgG1與IgG4均為陽(yáng)性沉積，且熒光染色強(qiáng)度相當(dāng)，提示IMN同時(shí)合并惡性腫瘤存在。

盡管本研究病例數(shù)相對(duì)較少，但對(duì)腫瘤相關(guān)MN研究仍有重要的臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)惡性腫瘤相關(guān)性MN患者抗PLA2R抗體陰性，腎組織以IgG1沉積為主提示其發(fā)病機(jī)制不同于IMN。少數(shù)腫瘤相關(guān)性MN患者血清中存在抗PLA2R抗體，腎組織同時(shí)存在IgG1與IgG4共沉積，腫瘤緩解與腎病緩解無(wú)明顯相關(guān)，提示可能為IMN合并腫瘤。另外，臨床醫(yī)師需注意關(guān)注MN患者的血清PLA2R抗體檢測(cè)和腎組織IgG亞型的沉積情況，對(duì)血清PLA2R抗體陰性和腎組織以IgG1亞型沉積為主的老年MN患者要仔細(xì)排查，以發(fā)現(xiàn)隱匿的腫瘤。

致謝：本研究中血清抗M型磷脂酶A2受體自身抗體檢測(cè)得到美國(guó)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Salant DJ教授和Beck LH教授的幫助，在此表示感謝！

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