他克莫司治療膜性腎病的Meta分析

張 婕 何 旭 張黎雯 徐 敏 李 靜 劉光陵

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人腎病綜合征(NS)最為常見的病理類型之一，其典型病理特點為腎小球毛細血管袢基膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積及“釘突”形成，致腎小球基膜增厚。大部分患者臨床表現(xiàn)大量蛋白尿甚至NS，一些則呈無癥狀性蛋白尿，一般無肉眼血尿，鏡下血尿亦少見。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，30%的患者未經(jīng)治療可自發(fā)性緩解，另外30%患者臨床持續(xù)蛋白尿，病情一般進展緩慢，余40%患者則較快地進展為終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)[1-3]，因此IMN治療至關(guān)重要。多年來大量臨床循證醫(yī)學(xué)研究表明，單純激素治療無效，目前臨床多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[4]。

他克莫司作為新型的免疫抑制劑，能更有效抑制T細胞的活化和增生，其不良反應(yīng)少，已廣泛用于器官移植的抗排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病治療[5-6]。近年在膜性腎病(MN)的治療中也取得了滿意療效[7-8]。

為全面、系統(tǒng)地評價他克莫司治療MN的療效和安全性，本文在廣泛檢索文獻的基礎(chǔ)上，對他克莫司治療MN的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行了Meta分析，以期為臨床正確使用他克莫司提供依據(jù)。

材料與方法

文獻采集采用電子檢索和手工檢索進行文獻初檢，電子檢索數(shù)據(jù)庫有Pubmed(1966～2010年)，Medline database(1980～2010年)，Cochrane圖書館(2010年第8期)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1979～2010年)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP) (1989～2010年)等中文數(shù)據(jù)庫，檢索文獻截止時間均為2010年9月25日。

檢索策略及原文獲取參考英文全文數(shù)據(jù)庫使用自由詞檢索檢索詞包括：國外數(shù)據(jù)庫以“membranous nephropathy，tacrolimus，F(xiàn)K506”為檢索詞；國內(nèi)數(shù)據(jù)庫以“膜性腎病，他克莫司、普樂可復(fù)、FK506”為檢索詞。手工檢索近期與腎移植及藥物應(yīng)用相關(guān)的5種中文雜志：《中華泌尿外科雜志》、《中華器官移植雜志》、《中華腎臟病雜志》、《腎臟病與透析腎移植雜志》、《臨床薈萃》。

文獻納入標(biāo)準所選文獻必須同時滿足以下條件：(1)研究對象為MN患者；(2)原始文獻必須是隨機對照試驗；(3)測定指標(biāo)有：療效和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。療效分為：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)，無效(deterioration，DE)。總緩解率(response rate，RR)為完全緩解率與部分緩解率之和(CR+PR)；(4)對于同一作者的多次報道文獻，采用最新或最完整的報道。本研究納入的文獻均為全文，僅限于已公開發(fā)表的文獻，所有數(shù)據(jù)均從原文獲得。

文獻排除標(biāo)準(1)繼發(fā)性MN或者是動物試驗；(2)原始文獻試驗設(shè)計不嚴謹(如診斷及療效判定標(biāo)準不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等)；(3)組間基線均衡性差或沒有進行組間均衡性比較的；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻。

質(zhì)量評價臨床試驗的質(zhì)量評價按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2版所表述的質(zhì)量評價標(biāo)準評價納入研究的質(zhì)量。由兩位評價員獨立進行質(zhì)量評價。對所有符合納入標(biāo)準的RCT試驗進行質(zhì)量評價：(1)采用何種隨機分配方法，方法是否正確；(2)是否進行分配隱藏，方法是否正確；(3)是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；(4)有無失訪和退出，是否采用意向性分析。所有質(zhì)量標(biāo)準均滿足者評為A級；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準僅部分滿足(或不清楚)，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，評為C級。如遇分歧通過討論解決或由第3位評價員協(xié)商解決。如研究報告中未提供有關(guān)資料，則與原作者聯(lián)系以獲取所需資料。所有數(shù)據(jù)由兩個研究者通過標(biāo)準的數(shù)據(jù)表格形式獨立提取。如遇到分歧，通過請教相關(guān)專家解決。采用Review Manager 5.0分析軟件，對所選文獻結(jié)果進行定量綜合分析。對每個分析均行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，P>0.05為研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進行加權(quán)合并；反之為存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型(random effect model)對統(tǒng)計量進行加權(quán)合并，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析或敏感性分析。本研究涉及計數(shù)資料，結(jié)果應(yīng)用相對危險度(relative risk，RR)及其95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

文獻篩選從最初檢索的443篇文獻中，其中通過瀏覽標(biāo)題和文摘排除了327篇。在剩下的116篇中篩選出6篇隨機對照試驗，其中他克莫司與環(huán)孢素做對照的只有5篇[9-13]。納入的患者均為MN，5個研究納入人數(shù)為20～80例，共計188例。各研究的信息見表1。

Meta分析結(jié)果橫線/菱形與垂直線相交則表明該RCT中不同治療措施之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于不利結(jié)局如死亡、疾病進展、殘廢事件等，橫線/菱形完全在垂直線左側(cè)表示治療組更有效，完全在右側(cè)表示對照組更有效；對于有利結(jié)局如治愈、緩解等則剛好相反[4]。

療效分析 對完全緩解率異質(zhì)性檢驗，χ2=6.01，df=4，P=0.20，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量RR，結(jié)果顯示RR=2.16，95% CI為1.32～3.55，合并效應(yīng)Z=3.05，P=0.002，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

對部分緩解率異質(zhì)性檢驗，χ2=3.17，df=4，P=0.53，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量RR，結(jié)果顯示 RR=1.23，95% CI為0.82～1.84，合并效應(yīng)Z=1.02，P=0.31，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

對總緩解率異質(zhì)性檢驗，χ2=7.83，df=4，P=0.10，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量RR，結(jié)果顯示RR=1.59，95% CI為1.27～2.01，Z=3.97，P<0.0001，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。說明他克莫司治療MN在療效上明顯優(yōu)于其他藥物。

表1 納入研究的基本信息

圖1 他克莫司與其他藥物治療膜性腎病的完全緩解情況比較

圖2 他克莫司與其他藥物治療膜性腎病的部分緩解情況比較

圖3 他克莫司與其他藥物治療膜性腎病的總緩解情況比較

不良反應(yīng) 各試驗都描述了不良反應(yīng)(表2)，根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)作出分析。不良反應(yīng)的異質(zhì)性檢驗，χ2=13.54，df=4，P=0.009，由于P<0.05，采用隨機效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計量RR，結(jié)果顯示RR=1.07，95% CI為0.50～2.29，Z=0.16，P=0.87，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。所以他克莫司治療組與對照組相比在安全性上無明顯優(yōu)勢。

敏感性分析 換用隨機效應(yīng)模型分析，對完全緩解率分析，優(yōu)勢比RR為2.14(95%可信區(qū)間為1.08～4.23)，P=0.03，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。對部分緩解率分析，優(yōu)勢比RR為1.28(95%可信區(qū)間為0.85～1.92)，P=0.23，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對總緩解率分析，優(yōu)勢比RR為1.56 (95%可信區(qū)間為1.09～2.24)，P=0.02，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。都同固定效應(yīng)模型分析結(jié)果一致，提示敏感性高，結(jié)論的穩(wěn)定性好。

表2 納入研究的原始數(shù)據(jù)總結(jié)

圖4 他克莫司與其他藥物治療膜性腎病的不良反比較

討 論

成人MN隨著病程遷延、病情反復(fù)發(fā)作，預(yù)后差別較大，存在腎功能逐漸惡化和自發(fā)緩解兩種傾向。對MN的治療一直存在很大爭議，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一有效的治療方案[15]。神經(jīng)鈣蛋白抑制劑可抑制導(dǎo)致T細胞活化的一些細胞因子的表達(包括IL-2、IL-4、IFN-γ、TNF-α等)，它也能阻斷基因的轉(zhuǎn)錄(如CD40配體、原癌基因H-ras和C-myc)[16]，從而起到免疫抑制作用。同時，神經(jīng)鈣蛋白抑制劑還可通過影響腎小球的通透性減少蛋白尿。他克莫司是一種神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，它能夠干擾鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑，引起鈣離子內(nèi)流，從而使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，啟動鈣依賴性細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，抑制活化T細胞核因子(NF-AT)的去磷酸化，使其不能進入細胞核，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IFN-γ等基因受到阻遏，達到抑制T細胞的增生之目的，它還可抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引[5，6]。這種雙重抑制作用使他克莫司不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。目前已有不少報道，證明其可以有效地治療MN，甚至在系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)性MN中也取得很好的療效[17，18]。

本研究通過Meta分析結(jié)果顯示，他克莫司和傳統(tǒng)的治療方案相比，在完全緩解率和總緩解率上具明顯優(yōu)勢，不良反應(yīng)少。

由于目前尚缺乏大樣本的RCT，使此次研究納入文獻的數(shù)量和患者人數(shù)相對較少。雖然此次系統(tǒng)評價的結(jié)果同國內(nèi)外研究比較結(jié)論基本一致，但仍然需要更多高質(zhì)量的RCT為臨床決策提供更有力的證據(jù)。

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