皮膚紫癜伴腎臟損害

全軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會(huì)

病例摘要

男性，70歲，因“反復(fù)雙下肢皮膚紫癜8年，尿檢異常伴血清肌肝(SCr)升高3年余，加重1月”先后兩次入院。

第1次住院病史2002年患者久坐后出現(xiàn)雙下肢散在的皮膚出血點(diǎn)，壓之不褪色，約5 d后自行消退，2003年再次出現(xiàn)類似皮膚出血點(diǎn)，亦未處理，自行消退。2007年1月情緒激動(dòng)后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，無肢體麻木、意識障礙、大小便失禁，無視物模糊、頭痛，血壓 220/110 mmHg，頭顱CT示腦梗塞，同時(shí)發(fā)現(xiàn)尿蛋白和尿隱血均為+，SCr 130 μmol/L，無水腫，予降壓治療，血壓控制平穩(wěn)(130/70 mmHg左右)。2007年9月出現(xiàn)雙下肢輕度水腫，無尿量減少，查尿蛋白、尿隱血均為2+，SCr 150 μmol/L，補(bǔ)體C3 0.5 g/L，C4 0.1 g/L，未治療。2008年5月水腫加重并出現(xiàn)腹脹，尿量減少至500 ml/d，第1次收治入院。病程中夜尿增多(4次/晚)，無發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛。

既往史1986年發(fā)現(xiàn)乙肝小三陽，監(jiān)測肝酶正常，病毒無復(fù)制，未予治療。1991年因黑便發(fā)現(xiàn)十二指腸球部潰瘍出血，藥物治療后血止。2007年胃鏡示十二指腸球部潰瘍，服用奧美拉唑后糞隱血陰性。長期睡眠差，精神焦慮，間斷服用阿普唑侖。

體格檢查體溫36.6℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓170/100 mmHg，脈氧92%。面部輕度水腫，貧血貌，全身無皮疹，淺表淋巴結(jié)不腫大。雙肺呼吸音清，雙下肺呼吸音減低，未聞及干、濕啰音。心律齊，心尖區(qū)可聞及2/6級舒張期雜音。腹膨隆，無壓痛，肝、脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陽性。雙下肢中度水腫，四肢無活動(dòng)障礙，無關(guān)節(jié)痛。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量 6.19 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞375萬/ml(多形型)。

血常規(guī) 血紅蛋白(Hb)83 g/L，平均紅細(xì)胞體積 94.7 f1，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量30 pg，平均血紅蛋白濃度 329 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞2%，白細(xì)胞6.2×109/L，血小板197×109/L。

血生化 白蛋白32.7 g/L，球蛋白27.7 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶15 U/L。BUN 13.8 mmol/L，SCr 225 μmol/L，UA 363 μmol/L。鉀4.20 mmol/L，鈉137.3 mmol/L，氯104.8 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力24.2 mmol/L?？崭寡? mmol/L，餐后2h血糖12 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.1%。

免疫學(xué) 自身抗體陰性，補(bǔ)體正常。兩次類風(fēng)濕因子(RF)分別為5 330 IU/ml和4 970 IU/ml。IgM 5.12 g/L，冷球蛋白389.7 mg/L。免疫固定電泳見κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶。

其他 HBsAg、HBcAb、HBeAb陽性，HBV-DNA、丙型肝炎抗體和HCV-RNA陰性。

輔助檢查 雙腎B超：左腎98 mm×46 mm×48 mm，右腎97 mm×43 mm×48 mm，皮質(zhì)回聲正常，髓質(zhì)回聲增強(qiáng)。消化系統(tǒng)超聲正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查正常。

腎臟病理

光鏡 20個(gè)腎小球中2個(gè)球性廢棄，伴纖維素性滲出，1個(gè)節(jié)段纖維細(xì)胞性小新月體。余正切腎小球體積增大，分葉狀，系膜區(qū)中-重度增寬，系膜細(xì)胞明顯增多，多處系膜溶解；腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生明顯，節(jié)段致使毛細(xì)血管袢狹小，臟層上皮細(xì)胞腫脹、顆粒變性；節(jié)段囊壁增厚、分層，壁層上皮細(xì)胞增生。PASM-Masson：系膜區(qū)少量、偶見內(nèi)皮下見嗜復(fù)紅物沉積，節(jié)段外周袢“雙軌”。多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮的小管基膜亦增厚；小管上皮細(xì)胞顆粒變性，管腔內(nèi)大量蛋白管型及紅細(xì)胞管型，見小管再生及小管炎。間質(zhì)單個(gè)核細(xì)胞浸潤，數(shù)處小灶性聚集。髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)增寬、纖維化++。小動(dòng)脈彈力層增厚、分層，節(jié)段透明變性。

免疫熒光 IgG++、IgM+、C3++，呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球外周袢(圖1)。IgA、C4、C1q陰性。腎小管、血管壁均陰性。游離κ輕鏈++、游離λ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球外周袢；腎小管、血管壁均陰性。HBsAg、HBeAg、HBcAg均陰性。腎組織Fibronectin染色陰性。

圖1 IgG、IgM呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球外周袢(IF，×400)

第1次出院診斷(1)膜增生性腎小球腎炎；(2)慢性乙型病毒性肝炎；(3)2型糖尿病。

治療經(jīng)過及隨訪給予免疫抑制劑霉酚酸酯聯(lián)合雷公藤多苷片誘導(dǎo)治療，控制血壓平穩(wěn)及間斷紅細(xì)胞生成素糾正貧血，尿蛋白波動(dòng)于0.96～2.05 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 80萬/ml左右，SCr穩(wěn)定在177 μmol/L左右，Hb穩(wěn)定在100 g/L(表1)。

第2次住院病史2010-01-20因谷丙轉(zhuǎn)氨酶升至91 U/L自行停用霉酚酸酯及雷公藤多苷，加用保肝藥物后肝酶恢復(fù)正常。2010年3月SCr升至290 μmol/L，水腫加重，尿量減少至600 ml/d，尿色深，1月內(nèi)體重增加5 kg，于2010年4月第2次收治入院。

體格檢查體溫36.6℃，脈搏92次/min，呼吸21次/min，血壓180/100 mmHg，脈氧90%。慢性病容，貧血貌，全身無皮疹，淺表淋巴結(jié)不腫大。雙下肺呼吸音減低，未聞及干、濕啰音。心律劑，心尖區(qū)可聞及2/6級舒張期雜音。腹膨隆，肝、脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陽性。雙下肢重度浮腫。四肢無活動(dòng)障礙，無關(guān)節(jié)痛。

表1 隨訪期間的病情變化

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量6.48 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞1 070萬/ml(多形型)，C3 12.90 mg/L，α2-M 3.98 mg/L，NAG 77.3 U/g·cr，RBP 28.4 mg/L，尿溶菌酶<0.5 mg/L，尿濃縮功能 320 mOsm/kg·H2O。尿游離κ輕鏈136.51mg/L，尿游離λ輕鏈 95.48 mg/L，κ/λ 1.43，尿本周蛋白陰性。

血常規(guī) Hb 64 g/L，白細(xì)胞8.7×109/L，血小板227×109/L，C反應(yīng)蛋白1.0 mg/L。

血生化 白蛋白33.5 g/L，球蛋白27.7 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶33 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶21 U/L。堿性磷酸酶89 U/L，丁酰膽堿酯酶5 859 U/L，膽固醇3.32 mmol/L，三酰甘油1.24 mmol/L。BUN 20.03 mmol/L，SCr 438 μmol/L，UA 692 μmol/L。鉀4.30 mmol/L，鈉136.3 mmol/L，氯109.8 mmol/L，鈣2.14 mml/L，磷1.19 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力20.2 mmol/L。乳酸脫氫酶 337 U/L，磷酸肌酸激酶74 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)4 U/L?？崭寡?.68 mmol/L，餐后2h血糖 11 mmol/L，糖化血紅蛋白 5.2%。

免疫學(xué) 自身抗體、血抗體譜及抗心磷脂抗體譜陰性，免疫球蛋白 IgG 7.88 g/L，IgM 3.42 g/L，IgA 1.8 g/L， C3 1.0 g/L，C4 0.129g/L。RF 4 820 IU/ml，冷球蛋白 1 606 mg/L，免疫固定電泳見κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶。淋巴細(xì)胞CD4+352個(gè)/μl，CD8+594個(gè)/μl， CD20+85個(gè)/μl，CD19+85個(gè)/μl。

其他 血游離κ輕鏈120.88 mg/L，血游離λ輕鏈76.65 mg/L，κ/λ 1.58。乙肝小三陽，HBV-DNA陰性，HCV-IgG陰性，HCV-RNA陰性。

輔助檢查 泌尿系統(tǒng)B超：左腎105 mm×46 mm×46 mm，右腎95 mm×47 mm×43 mm，皮質(zhì)回聲正常，髓質(zhì)回聲增加；輸尿管、膀胱未見異常。胸部CT：雙側(cè)少量胸腔積液，雙下肺間質(zhì)性炎癥伴部分萎陷，縱膈無腫大淋巴結(jié)。腹部CT：腹水，無腫大淋巴結(jié)。肺功能：輕度限制性肺通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。心電圖：竇性心律，左前分支傳導(dǎo)阻滯。心臟超聲：主動(dòng)脈硬化，左室壁增厚，二尖瓣脫垂伴重度關(guān)閉不全，左室舒張功能減低，LVEF：62%，肺動(dòng)脈高壓(收縮壓42.2 mmHg)伴相對性三尖瓣反流，少量心包積液。腦MRI：老年性腦萎縮，腦干多發(fā)陳舊性腔隙性梗塞。眼底示黃斑區(qū)色素紊亂，視網(wǎng)膜出血，動(dòng)靜脈比例1∶2，動(dòng)脈硬化程度2級。血管超聲：雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，雙腎血管未見血栓。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：成熟漿細(xì)胞1.5%。骨髓活檢組織學(xué)檢查：骨髓造血活躍，漿細(xì)胞輕度增多(5%)，免疫組化CD138約5%+，κ、λ、CD79a均散在+。

腎臟病理(重新閱片及電鏡檢查)

光鏡 除可見腎小球體積增大、分葉、系膜細(xì)胞明顯增多外，還可觀察到彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，袢內(nèi)見浸潤細(xì)胞(圖2)；除系膜區(qū)及內(nèi)皮下的嗜復(fù)紅物沉積，還可見袢內(nèi)血栓(圖3)。

電鏡 腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)充滿了增生的內(nèi)皮細(xì)胞、浸潤的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，有的浸潤細(xì)胞侵入到內(nèi)皮下，多處內(nèi)皮下區(qū)域疏松、增寬，見高密度電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布，上皮側(cè)無電子致密物沉積(圖4)。多處外周袢基膜分層，見插入，基膜內(nèi)見電子致密物。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合增寬。

圖2 腎小球彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生，袢腔內(nèi)浸潤細(xì)胞(PAS，×400) 圖3 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物，袢內(nèi)血栓(Masson三色，×400) 圖4 內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松，見高密度電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布(EM)

診斷分析老年男性患者，病程8年，臨床為多系統(tǒng)損害。腎臟損害表現(xiàn)為慢性腎炎綜合征，大量鏡下血尿及大量蛋白尿、SCr升高、血壓高，同時(shí)腎外有皮膚紫癜及貧血。第1次入院時(shí)臨床上首先考慮繼發(fā)性腎臟病，完善了自身抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)等檢查，并行腎活檢示“膜增生樣病變”，排除ANCA相關(guān)血管炎、過敏性紫癜性腎炎和狼瘡性腎炎等疾病。因患者貧血較重，需排查血液系統(tǒng)疾病繼發(fā)的腎臟損害，但患者無淋巴結(jié)腫大，血、尿游離輕鏈陰性，骨髓細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查均無異常，腎組織輕鏈染色陰性，僅免疫固定電泳可見單克隆免疫球蛋白條帶，診斷多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞等疾病依據(jù)均不足。第1次住院時(shí)已發(fā)現(xiàn)冷球蛋白輕度升高，RF高滴度陽性，伴IgM升高，但未引起足夠重視。因丙型肝炎抗體和HCV-RNA均陰性，按單純膜增生性腎小球腎炎給予免疫抑制劑治療，近兩年來病情尚屬穩(wěn)定。

本次在停用免疫抑制劑3個(gè)月后病情進(jìn)展迅速，蛋白尿和血尿明顯增多，腎功能惡化，冷球蛋白升高達(dá)1 606 mg/L。仔細(xì)復(fù)閱病理片，發(fā)現(xiàn)一些與單純膜增性腎小球腎炎不同的特點(diǎn)：(1)光鏡下除腎小球體積增大，分葉狀，系膜細(xì)胞明顯增多，亦彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹伴袢內(nèi)浸潤細(xì)胞；(2)除腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積外，亦見袢內(nèi)血栓；(3)電鏡觀察腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)充滿了增生的內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮下區(qū)域疏松、增寬，見高密度電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布。因此，結(jié)合患者有皮膚紫癜、冷球蛋白升高及RF高滴度陽性，修正診斷為冷球蛋白血癥腎損害。

最后診斷(1)冷球蛋白血癥、冷球蛋白血癥腎損害；(2)慢性乙型病毒性肝炎；(3) 2型糖尿病。

治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸患者第2次入院時(shí)已停用免疫抑制劑近3月，尿量600 ml/d，血壓最高達(dá)180/100 mmHg且難以控制，SCr升至438 μmol/L，大量蛋白尿及大量鏡下血尿，Hb僅 64 g/L。入院后給予降壓、輸血糾正貧血及連續(xù)性血液凈化等對癥治療，患者一般狀況改善，血壓控制良好，Hb提升至96 g/L，尿量1 000 ml/d，水腫減輕，但大量鏡下血尿持續(xù)不緩解，SCr升高，冷球蛋白及RF高滴度陽性，即予中小劑量激素和雙重濾過血漿置換治療。在連續(xù)性血液凈化支持下，給予甲潑尼龍250 mg、250 mg、500 mg沖擊治療共3次，雙重濾過血漿置換3次，治療后患者冷球蛋白及RF水平下降，尿蛋白減少，SCr下降(圖5～7)。治療過程中出現(xiàn)血糖升高，加用口服降糖藥后控制良好；因HBV復(fù)制加用抗病毒治療。

圖6 雙重血漿置換前后類風(fēng)濕因子水平的變化

圖7 第二次住院治療及隨訪期間的病情變化

出院半月后隨訪SCr下降至239 μmol/L，HBV無復(fù)制；但患者高齡，既往反復(fù)十二指腸潰瘍出血，過分擔(dān)憂激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)，不能配合治療，自行停用激素，拒用環(huán)磷酰胺(CTX)。2月后再次水腫加重，SCr升高，進(jìn)入維持性血液透析治療。

討 論

冷球蛋白血癥腎損害的臨床病理特點(diǎn)患者老年男性，臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜伴腎臟損害， 兩年前即存在冷球蛋白升高，RF高滴度陽性伴IgM升高，當(dāng)時(shí)對冷球蛋白腎損害臨床病理特點(diǎn)認(rèn)識不足，僅按“膜增生性腎小球腎炎”診治，隨訪中未監(jiān)測冷球蛋白、RF。因自行停用免疫抑制劑近3月，致使病情活動(dòng)，尿蛋白及血尿加劇，腎功能惡化，冷球蛋白升高達(dá)1 606 mg/L，重新閱讀病理片可見腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)免疫復(fù)合物栓子及炎癥細(xì)胞浸潤，超微結(jié)構(gòu)見大量內(nèi)皮下高密度的電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布，綜合分析后修正診斷為冷球蛋白血癥腎損害。

關(guān)于HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎損害的臨床病理特點(diǎn)研究較多，而非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎損害研究甚少，后者除鏡下血尿外，75%表現(xiàn)為腎病范圍蛋白尿，80%伴有高血壓，85%可進(jìn)展為腎功能不全[1]，腎臟損害程度比HCV相關(guān)冷球蛋白血癥更為嚴(yán)重[2]。HCV與非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎臟病理均表現(xiàn)為膜增性腎小球腎炎，以I型最常見[1]，典型病理特征為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見冷球蛋白“栓子”，常伴單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，但也有部分患者未見大量冷球蛋白栓子[3]，約30%可伴中、小動(dòng)脈病變。免疫熒光證實(shí)，腎小球毛細(xì)血管袢沉積物與冷球蛋白成分一致，通常是IgM和IgG，且IgM常伴κ輕鏈沉積。電鏡下內(nèi)皮下可見大量電子致密物，有時(shí)凸向管腔，形成毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子，電子致密物為直徑約30 nm的管狀結(jié)構(gòu)，或呈束狀曲線樣，橫切面則呈輪狀改變。

冷球蛋白血癥是一種系統(tǒng)性小血管炎，常合并腎外多系統(tǒng)損害，典型表現(xiàn)為“皮膚紫癜、乏力、關(guān)節(jié)炎” 三聯(lián)征，還可合并慢性肝損害、周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺炎、內(nèi)分泌紊亂和彌漫性血管炎，淋巴組織和肝組織惡性腫瘤少見。其中非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥腎外損害主要表現(xiàn)為皮膚血管炎[1]，16%～70%患者RF陽性[4]。本例以皮膚紫癜為首發(fā)表現(xiàn)，當(dāng)時(shí)在排除了ANCA相關(guān)性血管炎、過敏性紫癜和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等常伴有皮膚病變的疾病之后，未重視患者有冷球蛋白升高、高水平RF及IgM升高等情況，在隨訪中也未及時(shí)復(fù)查。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對冷球蛋白血癥腎損害這種少見疾病的認(rèn)識。

冷球蛋白血癥的病因本例患者雖明確診斷為冷球蛋白血癥腎損害，但不能行冷球蛋白的免疫固定電泳，暫未明確冷球蛋白類型。根據(jù)患者RF高滴度陽性及IgM升高，免疫固定電泳示κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，腎組織免疫熒光同時(shí)存在IgG和IgM沉積，考慮II型冷球蛋白血癥的可能性大。

導(dǎo)致冷球蛋白血癥常見疾病有淋巴組織增生性疾病(如多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞性白血病等)，感染(如丙型肝炎病毒感染)和自身免疫性疾病等(表2)。HCV感染常與冷球蛋白血癥密切相關(guān)，在HCV感染高發(fā)(如地中海)地區(qū)，90%的冷球蛋白血癥與HCV相關(guān)[5]。本例患者HCV抗體及HCV-RNA陰性，雖有乙型肝炎病史，但HBV-DNA持續(xù)陰性，曾肝酶升高，短期護(hù)肝治療后即恢復(fù)正常，不支持肝炎病毒感染相關(guān)的冷球蛋白血癥，自身抗體陰性亦不支持自身免疫性疾病。但患者為老年男性，貧血嚴(yán)重且血IgM升高，免疫固定電泳κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，需考慮淋巴組織增生性疾病，而患者無淺表及深部淋巴結(jié)腫大，血、尿游離輕鏈及腎組織輕鏈染色均陰性，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示成熟漿細(xì)胞1.5%，骨髓活檢組織學(xué)檢查示漿細(xì)胞輕度增多(5%)，因此診斷多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞等疾病的依據(jù)也不足。最近報(bào)道一組非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥患者均為II型混合型冷球蛋白，由單克隆IgM 和多克隆IgG組成， 50%為原發(fā)性冷球蛋白血癥(其中30%隨訪中進(jìn)展至B細(xì)胞淋巴瘤)，45%繼發(fā)干燥綜合征，另5%繼發(fā)于非霍奇金淋巴瘤[1]。另一項(xiàng)研究顯示，33%非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥繼發(fā)于結(jié)締組織疾病(主要是系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，31%繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病主要是非霍奇金淋巴瘤，其他感染相關(guān)占9%[6]。非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥進(jìn)展為非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是HCV相關(guān)冷球蛋白血癥的4倍，因此，本例患者目前未能找到冷球蛋白血癥的明確病因，但存在單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢見漿細(xì)胞輕度增多，隨訪中尤其需注意是否進(jìn)展為B細(xì)胞淋巴瘤。

表2 冷球蛋白血癥的分類及病因

冷球蛋白血癥腎損害的治療文獻(xiàn)建議冷球蛋白血癥出現(xiàn)腎損害時(shí)應(yīng)給予血漿置換聯(lián)合大劑量激素和CTX或利妥昔單抗(RTX)治療[7, 8]。血漿置換是在體外用血漿分離器，從全血中分離并棄除血漿，再補(bǔ)充等量正常新鮮血漿或白蛋白置換液，以清除血液中的致病因子(如致病性抗體、免疫復(fù)合物、冷球蛋白等)。在分離出的血漿中，除了致病因子外還含有大量人體必需物質(zhì)，如白蛋白、凝血因子等。雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)是在血漿分離器的基礎(chǔ)上，再引入第2個(gè)孔徑較小的濾器，大分子球蛋白、免疫復(fù)合物等成分不能通過該濾器被丟棄，白蛋白等中分子部分可被再次濾出，與血細(xì)胞成分混合后返回患者體內(nèi)。DFPP能相對高選擇性地清除血漿中分子質(zhì)量較大的致病物質(zhì)，保留了部分人體必需成分，有利于迅速緩解病情，減少血漿/白蛋白輸入量。但在治療間期器官及組織間隙冷球蛋白及RF返回血液致其濃度有所反彈。另一方面DFPP清除致病物質(zhì)的選擇性相對較高，應(yīng)根據(jù)致病物質(zhì)的分子量為選擇合適的濾器。該患者血清中存在κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，推測其RF為IgM型免疫復(fù)合物的可能性大(分子量950 KD)，但其冷球蛋白類型尚不明確，否則即可根據(jù)其分子大小，選擇孔徑更合適的雙重濾器，而達(dá)到更好的清除效果。但DFPP只能部分清除冷球蛋白，不能阻斷其產(chǎn)生，并非病因性治療，因此還需進(jìn)一步明確導(dǎo)致冷球蛋白的病因，選擇合適的免疫抑制劑方案，從根本上阻止冷球蛋白的產(chǎn)生，患者在早期接受免疫抑制劑治療階段病情相對穩(wěn)定，也支持該觀點(diǎn)。B淋巴細(xì)胞克隆增生，產(chǎn)生IgM-RF是形成混合性冷球蛋白血癥的關(guān)鍵[9]。本例血清免疫固定電泳也存在κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，提示存在B細(xì)胞活化和克隆增生[10]，可以選擇激素、CTX或RTX等藥物。RTX直接針對B淋巴細(xì)胞特異性的CD20抗原，越來越多的研究顯示針對B細(xì)胞的治療改善了冷球蛋白血癥的臨床癥狀，62.5%的難治性冷球蛋白血癥患者能達(dá)到完全緩解[11]。但目前缺乏前瞻性、對照臨床試驗(yàn)來評價(jià)和比較不同方案治療冷球蛋白血癥腎臟損害的優(yōu)劣，特別是缺乏有關(guān)RTX并發(fā)癥的資料。由于本例患者血CD20水平并不高，故未采用RTX治療。

患者在DFPP治療后冷球蛋白和RF明顯下降，加用激素免疫抑制治療后，病情得到明顯改善，尿量增加，SCr最低下降至239 μmol/L。后續(xù)我們建議患者采用CTX沖擊治療，遺憾的是患者并未采納該建議，導(dǎo)致病情加重，最終進(jìn)入維持性血液透析治療。

小結(jié)：有關(guān)非HCV相關(guān)冷球蛋白血癥的研究較少，本例患者在雙重濾過血漿置換聯(lián)合激素治療后，病情得到改善，但其病因需在隨訪中進(jìn)一步明確。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對冷球蛋白血癥特點(diǎn)的認(rèn)識，避免貽誤治療時(shí)機(jī)，并進(jìn)一步探求這類疾病更好的治療方案。

(陳櫻花 章海濤 劉志紅 整理)

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