進(jìn)展期胃癌根治術(shù)患者預(yù)后危險因素分析

陳千益，歐敬民，莊鵬遠(yuǎn)，穆嘉盛，忻衛(wèi)平，劉穎斌

(1.上海市楊浦區(qū)老年醫(yī)院普外科，上海 200090;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科，上海 200092)

大多數(shù)國家沒有開展胃癌篩查，80%以上患者在確診時已經(jīng)處于中晚期。手術(shù)是治愈胃癌的主要手段，根治性切除是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。進(jìn)展期胃癌即使接受根治性切除，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率仍然較高。本研究回顧性分析675例行根治術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者資料，探討臨床病理因素及治療措施對預(yù)后的影響，為提高外科治療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇1999年1月至2005年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院胃腸外科數(shù)據(jù)庫中資料完整接受根治性手術(shù)(D2或D3)的進(jìn)展期胃癌患者675例，其中男436例，女239例，中位年齡63(28～84)歲。全部病例均排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及侵犯鄰近臟器，術(shù)后均有明確的病理診斷。按照AJCC標(biāo)準(zhǔn)病檢淋巴結(jié)數(shù)均在15個以上。腫瘤部位:胃上部217例，胃中部93例，胃下部365例;手術(shù)方式:近端胃大部分切除134例(D2109例、D325例)，遠(yuǎn)端胃次全切除422例(D2338例、D384例)，全胃切除119例(D286例、D333例);術(shù)后未接受化療者134例，接受化療者541例，均以氟尿嘧啶類藥物(5-FU或卡培他濱)為基礎(chǔ)進(jìn)行3～6個周期的輔助化療;在接受輔助化療者中有67例在第2、3周期聯(lián)合45Gy同步放療。

1.2 病理學(xué)檢查

浸潤深度(T):T2426例(肌層235例、漿膜下層191例)，T3249例(漿膜層);Borrmann分型:Ⅰ型86例，Ⅱ型246例，Ⅲ型255例，Ⅳ型88例;組織學(xué)類型:分化型腺癌321例(其中乳頭狀腺癌109例、高分化管狀腺癌115例、中分化管狀腺癌97例)，低分化型腺癌250例(其中戒細(xì)胞癌137例、黏液腺癌113例)，未分化癌104例;區(qū)域淋巴結(jié)(N):N0128例，N1395例，N2152例。按照2010年第七版《AJCC癌癥分期手冊》對675例患者進(jìn)行TNM分期:ⅠB期82例，ⅡA期330例，ⅡB期170例，ⅢA期93例。常規(guī)術(shù)中切緣冰凍檢查，切緣均為陰性(R0)，其中A級(切緣1 cm內(nèi)無癌細(xì)胞浸潤)499例、B級(切緣1 cm內(nèi)有癌細(xì)胞浸潤)176例。

1.3 隨訪情況

有專職人員落實(shí)各項隨訪工作，采用門診、電話及發(fā)信等方式對患者或家屬進(jìn)行隨訪，患者死亡隨訪即終止。所有存活患者術(shù)后隨訪時間均超過5年，記錄的生存時間為手術(shù)時間至末次隨訪或死亡時間，或隨訪數(shù)據(jù)庫截止的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier單因素分析法對危險因素進(jìn)行分析并繪制復(fù)發(fā)及生存曲線，比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果

截至2010年12月675例患者全部獲得隨訪，術(shù)后1、3、5年的累積復(fù)發(fā)率分別為27.7%(187/675)、67.9%(458/675)和84.4%(570/675)，中位復(fù)發(fā)時間為31.7個月(圖1)。5年累積復(fù)發(fā)病例中，局部復(fù)發(fā)(殘胃、吻合口、局部淋巴結(jié))166例(29.1%)，腹膜復(fù)發(fā)(腹壁、盆腔轉(zhuǎn)移，可伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)300例(52.6%)，血源性復(fù)發(fā)(肝、肺轉(zhuǎn)移，可伴腹壁盆腔種植、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)104例(18.3%)。中位隨訪時間為49.3(0.5～102)個月。全組患者1、3、5年總體生存率分別為 88.2%(595/675)、54.5%(368/675)和36.7%(248/675)(圖2)。

圖1 675例進(jìn)展期胃癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)曲線

圖2 675例進(jìn)展期胃癌患者根治術(shù)后生存曲線

2.2 影響進(jìn)展期胃癌根治術(shù)預(yù)后單因素分析

對臨床資料進(jìn)行單因素分析顯示:性別、年齡與生存率無明顯相關(guān)性(P＞0.05)，Borrmann分型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型、TNM分期、切緣情況及是否接受輔助性放化療與進(jìn)展期胃癌根治術(shù)預(yù)后密切相關(guān)(P＜0.05)(表1)。

表1 患者臨床病理資料及影響預(yù)后的單因素分析

2.3 影響患者預(yù)后的臨床病理多因素分析

Cox比例風(fēng)險模型分析:將腫瘤Borrmann分型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型、TNM分期、根治程度、切緣情況以及是否接受輔助性放化療8項指標(biāo)納入Cox模型，以Enter法行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)組織學(xué)類型、TNM分期、切緣情況是影響進(jìn)展期胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)(表2)。

表2 675例進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后影響預(yù)后的Cox模型多因素分析(Enter法)

3 討 論

手術(shù)是治療胃癌的主要手段，根治性切除是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。但腫瘤存在易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后5年生存率為30% ～50%［1］。本組資料 1、3、5年患者總體生存率分別為88.2%、54.5%和36.7%。術(shù)后1、3、5年累積復(fù)發(fā)率分別為27.7%、67.9%、84.4%，低于吳亮亮等［2］報道的58.2%、89.4%、97.9%。本組平均復(fù)發(fā)時間為術(shù)后31.7個月，與Yoo等［3］報道相比術(shù)后復(fù)發(fā)時間平均推遲約10個月，分析原因可能與本組病例TNMⅠ、Ⅱ期比例大(占86%)、腫瘤分化程度高(分化型占47.6%)、根治程度高(D2或D3)、切緣均為陰性(切緣1 cm內(nèi)無癌細(xì)胞浸潤占73.9%)以及術(shù)后放化療相關(guān)。

年齡、性別對胃癌預(yù)后的影響各家報道不一。本組單因素分析顯示年齡和性別對胃癌根治術(shù)后5年生存率影響無明顯差異(P＞0.05)。近端胃癌與遠(yuǎn)端胃癌相比具有不同的臨床病理學(xué)特點(diǎn)，No.10淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。黃昌明等［4］認(rèn)為No.10淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，但清掃No.10淋巴結(jié)是否需要聯(lián)合脾切除目前仍存爭議。本組患者No.10淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為17.6%，聯(lián)合脾切除27例，術(shù)后5年生存率與脾未切除患者相似(P＞0.05)。因此，我們認(rèn)為常規(guī)或預(yù)防性脾切除并無必要，當(dāng)脾臟或脾門處受累時可以考慮脾切除術(shù)。

Lipham等［5］報道胃癌的手術(shù)預(yù)后與腫瘤 Borrmann分型、TNM分期、組織學(xué)分型、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組別有關(guān)。本資料單因素分析表明Borrmann分型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型、TNM分期、切緣情況及是否接受輔助放化療與進(jìn)展期胃癌根治術(shù)預(yù)后相關(guān)(P＜0.05)。BorrmannⅢ、Ⅳ型腫瘤侵襲邊界不清、腫瘤浸潤深度達(dá)到或超出漿膜層，淋巴及血性轉(zhuǎn)移的比例較高，TNM分期較晚，預(yù)后差。本組資料顯示同期BorrmannⅢ、Ⅳ型術(shù)后復(fù)發(fā)比例較Ⅰ、Ⅱ型高20%，死亡率高30%左右。

浸潤深度是腫瘤分期中的一個重要評定指標(biāo)，且與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生顯著相關(guān)［6］。Jovanovic等［7］研究發(fā)現(xiàn)漿膜是否受侵是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素之一，漿膜受侵患者術(shù)后5年生存率為55.4%，明顯低于未受侵者的88.4%。本組資料中漿膜受侵占38.5%，術(shù)后5年生存率明顯低于漿膜未受侵犯患者(P＜0.05)。本組資料中各組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著腫瘤的浸潤深度增加而增加(P＜0.05)，提示腫瘤的預(yù)后與腫瘤的浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度密切相關(guān)。多因素分析顯示腫瘤的浸潤深度不是影響胃癌根治術(shù)預(yù)后的獨(dú)立因素，說明浸潤深度的差異是影響胃癌根治術(shù)預(yù)后的協(xié)同因素，可能對胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的時間間隔有一定的影響。

胃癌的手術(shù)預(yù)后與淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，Biffi等［8］認(rèn)為淋巴結(jié)陰性的胃癌其臨床病理學(xué)特性與早期胃癌相似，手術(shù)后預(yù)后較好，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌預(yù)后則較差。Kodera等［9］報道分化型胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.9%，而未分化型則為13.0%，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Tajima等［10］認(rèn)為不管是黏膜癌還是黏膜下癌，低分化型腫瘤淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率要明顯高于高分化類型腫瘤。本組資料中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分化型為8.7%，低分化型為20.3%，而未分化型則為35.8%，術(shù)后復(fù)發(fā)率及生存率均有顯著性差異(P＜0.05)。多因素分析結(jié)果提示組織學(xué)分型(P=0.043，危險度=3.097)是術(shù)后獨(dú)立危險因素。

腫瘤的TNM分期包含了腫瘤的浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度，TNM分期越晚則患者的預(yù)后越差［11］，我們認(rèn)為TNM分期可以從總體上反映腫瘤的生物學(xué)行為特性。多因素分析提示TNM分期是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P=0.002，相對危險度=9.086)，也是決定手術(shù)切除范圍的主要依據(jù)。本組ⅠB、ⅡA、ⅡB和ⅢA期術(shù)后5年生存率分別為46.3%、40.8%、33.8%和18.9%，可以看出胃癌的早期診治至關(guān)重要且直接決定患者預(yù)后，因此加強(qiáng)宣教對于胃癌患者整體生存率的提高具有重大意義。

手術(shù)切緣有無腫瘤侵犯決定術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，本資料多因素分析顯示切緣情況為患者預(yù)后獨(dú)立危險因素(P=0.035，相對危險度=4.011)。我們體會是癌灶可能浸潤至十二指腸或食管，若切緣不夠，必要時可切除部分十二指腸或開胸切除部分食管。Roviello等［12］報道擴(kuò)大根治并發(fā)癥增多，而生存率并無提高。本組病例多為D2根治術(shù)，少數(shù)為D3擴(kuò)大術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率及生存率無顯著性差異(P＞0.05)。因此，對進(jìn)展期胃癌施行D2根治術(shù)，不僅可達(dá)到清掃淋巴結(jié)的目的，又避免了手術(shù)范圍過大，能減少并發(fā)癥、降低復(fù)發(fā)、減緩死亡風(fēng)險［11］。

單純外科手術(shù)無法達(dá)到生物學(xué)意義上的根治，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率仍然較高，本組術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)占29.1%，腹膜復(fù)發(fā)占52.6%，血源性復(fù)發(fā)占18.3%。因此，以手術(shù)為主的綜合性治療尤為重要。MAGIC試驗［13］和 FFCD9703 試驗［14］均已證實(shí)圍手術(shù)期化療可提高進(jìn)展期胃癌患者的生存率。Macdonald等［15］研究了603例切緣陰性患者術(shù)后聯(lián)合放化療，結(jié)果顯示中位生存期明顯延長，3年無復(fù)發(fā)生存率和總生存率顯著提高。本資料541例術(shù)后做過化療，其中67例做過放療，與未化療者相比，中位復(fù)發(fā)時間延長(33 vs 21個月)、術(shù)后5年復(fù)發(fā)率降低(81.5%vs 96.3%)、生存率提高(42.5%vs 13.7%)，單因素分析結(jié)果表明輔助性化療可使術(shù)后生存率明顯提高(P=0.024)。

綜上分析，由于胃癌臨床分期、腫瘤生物學(xué)行為不同，患者全身狀態(tài)不一，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存時間是因人而異、因病而異。因此，建立早期篩查模式尤為必要［16］。對于可切除的進(jìn)展期胃癌聯(lián)合D2根治術(shù)及綜合輔助性放化療可進(jìn)一步提高外科治療效果。

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