激素聯(lián)合支氣管舒張劑霧化吸入治療哮喘中重度急性發(fā)作療效評(píng)價(jià)

朱毅，孫培莉

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，江蘇南京 210029)

支氣管哮喘是氣道慢性炎癥性疾病，《全球哮喘防治創(chuàng)議》(Global Initiative for Asthma，GINA)指出［1］，吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)由于可有效控制哮喘患者的氣道慢性炎癥，因而是治療哮喘的主要維持用藥。全身性糖皮質(zhì)激素(systemic corticosteroid，SC)是治療支氣管哮喘急性發(fā)作的主要措施。由于SC具有導(dǎo)致免疫力下降、水鈉潴留、高血壓、向心性肥胖和骨質(zhì)疏松等眾多副作用，在哮喘的治療中尋求降低劑量或者避免全身性激素使用的方法，不僅可以避免這些副作用，還可以減少相關(guān)的治療費(fèi)用，因此成為研究的熱點(diǎn)。由于ICS僅在局部發(fā)揮作用，全身副反應(yīng)小，可能降低全身激素在哮喘急性發(fā)作期的使用劑量，因而受到了部分學(xué)者的關(guān)注。近年來(lái)一些研究討論了ICS在治療支氣管哮喘急性發(fā)作中的作用，有Meta分析也認(rèn)為ICS在支氣管哮喘急性發(fā)作的治療中有潛在價(jià)值，但結(jié)論尚不完全一致。哮喘治療指南未推薦ICS作為急性發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。因此ICS作為哮喘急性發(fā)作的治療藥物，其地位尚不明確。我們擬通過(guò)對(duì)近兩年來(lái)的哮喘入院患者作一回顧，比較吸入激素與吸入聯(lián)合全身激素這兩種方案的療效差異，評(píng)價(jià)ICS在治療住院哮喘患者中的作用，提高哮喘規(guī)范化治療的水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們隨機(jī)收集并回顧了2006年至2009年4年間因支氣管哮喘急性中重度發(fā)作入院的病例69例。按照GINA對(duì)哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度的定義，哮喘急性發(fā)作分為輕度、中度、重度和危重發(fā)作。進(jìn)行程度分級(jí)的指標(biāo)包括患者氣喘程度、言語(yǔ)流暢程度、每分鐘呼吸次數(shù)、心率、呼氣峰值流速、氧飽和度等。只要單項(xiàng)指標(biāo)在更高嚴(yán)重程度范圍內(nèi)，即定義為該級(jí)別。影像學(xué)證實(shí)伴有肺部感染的患者不包括在內(nèi)。

1.2 分組及療效評(píng)價(jià)

中重度發(fā)作的患者中，單純吸入藥物治療者為A組(n=23)，聯(lián)合吸入藥物和靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍者為B組(n=46)。A組吸入藥物的給藥方法為:布地奈德霧化溶液(普米克令舒)2 mg、特布他林霧化溶液(博利康尼霧化液)5 mg和異丙阿托品霧化溶液(愛(ài)全樂(lè)霧化液)500 μg，霧化吸入 2 次·d－1，時(shí)間自入院以后開(kāi)始至胸悶、氣喘癥狀好轉(zhuǎn)后停用。B組全身激素的給藥方法為:甲基強(qiáng)的松龍40 mg靜脈滴注，2次·d－1，時(shí)間自入院后開(kāi)始至胸悶氣喘癥狀好轉(zhuǎn)后停用，在使用全身激素的同時(shí)合用前述吸入方案藥物。A組有5例患者由于治療2 d以上癥狀加重而改用吸入激素聯(lián)合全身激素的方案 組有 例由于癥狀加重而轉(zhuǎn)ICU，進(jìn)行有創(chuàng)通氣治療，定義為治療失敗，這些失敗病例予以剔除。因此在中重度發(fā)作患者中，A組n=18，B組n=45，比較A、B兩組在癥狀緩解、哮鳴音減少、癥狀消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間和住院時(shí)間方面的差異。此外，本研究還比較了中重度發(fā)作A、B組之間在治療失敗率方面的差異，此時(shí)A組n=23，B組n=46。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

率的比較使用非參數(shù)檢驗(yàn)中的列聯(lián)表分析，A、B組間治療效果比較使用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)中的Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件上完成

2 結(jié) 果

A組患者在癥狀、哮鳴音緩解和癥狀消失時(shí)間方面與B組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但在哮鳴音消失時(shí)間方面，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，B組時(shí)間更短;住院時(shí)間方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。A組患者有5例治療失敗，失敗率為21.7%(5/23)，需要聯(lián)合全身激素加強(qiáng)治療，在治療后均癥狀消失出院;B組患者有1例治療失敗，失敗率為2.2%(1/46)。列聯(lián)表分析Fisher精確概率檢驗(yàn)結(jié)果，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為A組治療失敗率明顯高于B組。

表1 單純吸入與聯(lián)合方案在中重度哮喘患者中的療效d

3 討 論

3.1 吸入激素的非經(jīng)典效應(yīng)

由于哮喘規(guī)范化治療概念的普及，ICS在哮喘治療上的應(yīng)用增多，其在控制氣道慢性炎癥、減少急性發(fā)作中的地位得到了廣泛認(rèn)可。ICS雖在哮喘急性發(fā)作中也得到廣泛應(yīng)用，但目的主要是癥狀控制以后的序貫治療，由于它起效較慢而被認(rèn)為不適合治療急性發(fā)作。近年來(lái)隨著吸入激素“非經(jīng)典效應(yīng)”的提出，其應(yīng)用范圍也有擴(kuò)大趨勢(shì)。20世紀(jì)90年代后期的幾個(gè)研究顯示了ICS在治療哮喘時(shí)體現(xiàn)出的“早期效應(yīng)”(用藥后90～120 min后起效)，與SC比較(6～24 h起效)具有時(shí)間優(yōu)勢(shì)。該效應(yīng)不通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)基因表達(dá)起效，而是通過(guò)影響血管網(wǎng)的非腎上腺素能神經(jīng)導(dǎo)致快速血管收縮。例如，無(wú)論在健康人還是哮喘患者，氟替卡松都可表現(xiàn)出一種劑量依賴(lài)性的減少氣道血流的作用。吸入800 μg氟替卡松使氣道血流在60～90 min內(nèi)達(dá)到最低點(diǎn)，之后在90 min時(shí)回到基線水平［2-3］。除氟替卡松外，倍氯米松和布地奈德也有同樣的效應(yīng)，3者以倍氯米松的效應(yīng)最弱［3］。因此，如果ICS在哮喘的急性發(fā)作治療中有效，將可避免或明顯減少SC對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和骨代謝的影響［4］。Wilson 等［5］比較了 1、2、4 mg 布地奈德吸入與5、10、20 mg強(qiáng)的松口服對(duì)晨間血漿皮質(zhì)醇和血清骨鈣蛋白水平的影響，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的松組表現(xiàn)為劑量依賴(lài)性的抑制作用而布地奈德組沒(méi)有。

3.2 吸入激素與哮喘急性發(fā)作

吸入激素作為治療哮喘急性發(fā)作的單獨(dú)用藥，已在臨床進(jìn)行過(guò)比較研究。Rodrigo等［6-7］發(fā)現(xiàn)，ICS可使肺功能在2～3 h內(nèi)得到改善，從而可能滿(mǎn)足回家鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)，避免住院。在急診科，早期使用ICS不僅可減少住院，還能減少后續(xù)的全身激素的使用。這些說(shuō)明部分哮喘急性發(fā)作可以通過(guò)單獨(dú)吸入激素達(dá)到治愈。

ICS和SC的直接比較也有報(bào)道。兒童哮喘無(wú)論是輕度發(fā)作，還是中度發(fā)作，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為使用ICS與CS的療效是一樣的，或者以ICS更優(yōu)。Scarfone等［8］比較了在急診室(ED)單劑量地塞米松吸入(1.5 mg·kg－1)與口服強(qiáng)的松(2 mg·kg－1)在治療111 名兒童急性哮喘發(fā)作中的效果，吸入組好轉(zhuǎn)更快，雖然二者在住院率上沒(méi)有不同。Volovitz等［9］比較了單劑量布地奈德(1.6 mg干粉)與口服強(qiáng)的松(2 mg·kg－1)在治療22名哮喘兒童中的差異，二者療效相當(dāng)。Devidayal等［10］評(píng)價(jià)了布地奈德霧化吸入［800 μg·30 min－1，共3次］與單劑量口服強(qiáng)的松龍(2 mg·kg－1)在治療80名兒童急性哮喘發(fā)作中的效果，吸入組療效更好。但也有少量相左的結(jié)論，如Schuh等［11］比較了單劑量用霧化器和儲(chǔ)霧罐吸入氟替卡松(2 mg)和口服單劑量強(qiáng)的松(2 mg·kg－1)在100名哮喘急性重度發(fā)作的兒童中的作用，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的松效果優(yōu)于吸入組。但成人患者的結(jié)果有所不同 有些認(rèn)為兩者效果類(lèi)似 有些認(rèn)為優(yōu)于SC［12］，有些則認(rèn)為SC優(yōu)于ICS。由于此類(lèi)文獻(xiàn)較少，尚不能作出評(píng)價(jià)。

3.3 吸入治療與聯(lián)合治療

我們的研究旨在比較以ICS為主的吸入治療與吸入治療聯(lián)合全身激素的療效差異。聯(lián)合治療理論上可以認(rèn)為是最有效的療法。因?yàn)镵hoo等［13］用NO作為氣道炎癥的指標(biāo)，研究吸入激素和全身激素在控制氣道炎癥效應(yīng)上的不同。該研究觀察了哮喘急性發(fā)作后維持治療的患者，發(fā)現(xiàn)使用ICS聯(lián)合SC治療1周的患者，在停用SC后呼出氣內(nèi)NO水平再度上升，所以二者聯(lián)合效果大于單用 ICS，而不是等于 ICS。因而ICS+CS方案，可以認(rèn)為是哮喘急性發(fā)作的“最佳治療”。

輕度急性發(fā)作的患者，ICS和ICS+CS的治療效果，不因兩者對(duì)炎癥控制水平的差異［13］而體現(xiàn)出差別。我們發(fā)現(xiàn)，在中重度哮喘急性發(fā)作患者，雖然吸入藥物與聯(lián)合用藥相比就癥狀和體征改善而言無(wú)顯著性差異，但體現(xiàn)出以聯(lián)合治療更優(yōu)的趨勢(shì)。這種趨勢(shì)可能將會(huì)隨著樣本數(shù)量的增加而體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。造成目前結(jié)果的原因之一可能為樣本數(shù)量還不夠多;第二個(gè)原因是:由于治療上的需要以及倫理的原因，我們對(duì)于吸入療法無(wú)效、癥狀反而加重的患者及時(shí)改用了吸入加全身激素的聯(lián)合方案。這些病例被定義為治療失敗，在統(tǒng)計(jì)分析中被剔除了。假設(shè)這些患者只能繼續(xù)單純使用吸入藥物治療，那么疾病的癥狀和體征持續(xù)時(shí)間必將大大延長(zhǎng)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果很可能傾向于聯(lián)合治療顯著優(yōu)于單獨(dú)吸入治療。由于這些病例被剔除，導(dǎo)致了聯(lián)合治療在非參數(shù)檢驗(yàn)時(shí)不能體現(xiàn)出優(yōu)越性。但在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，我們認(rèn)為這些有意義的數(shù)據(jù)不能僅僅被簡(jiǎn)單剔除，因此進(jìn)行了針對(duì)失敗率的分析。從治療失敗率的角度看，中重度哮喘急性發(fā)作患者，單用吸入藥物可能造成相當(dāng)數(shù)量的治療失敗(失敗率為21.7%)，顯著高于聯(lián)合治療組(失敗率為2.2%)，因此療效以聯(lián)合治療更優(yōu)。

吸入藥物在治療支氣管哮喘輕度急性發(fā)作方面，與全身激素聯(lián)合吸入方案相比，效果無(wú)顯著性差異。但在支氣管哮喘中重度急性發(fā)作的患者，單純吸入治療的失敗率顯著高于吸入加上全身激素的聯(lián)合用藥組。剔除失敗病例，單純吸入療法在達(dá)到癥狀和體征完全緩解方面所需時(shí)間也有更長(zhǎng)的趨勢(shì)。雖然未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在更大樣本中是否仍然如此，或者在使用更大劑量和更高頻率的ICS之后這種現(xiàn)象能否改觀，值得進(jìn)一步研究。所以在中重度哮喘，目前仍以吸入聯(lián)合 的方法為優(yōu)。

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