霉酚酸酯治療IgA 腎病療效研究的Meta 分析

傅君，楊莉婭，陳俊峰，王艷麗，馬坤嶺，呂林莉，張曉良，劉必成

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科，腎臟病研究所，江蘇南京 210009)

IgA腎病是以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜彌漫沉積為特征的腎小球腎炎。IgA腎病是最常見(jiàn)的腎小球疾病之一，其中約30%的患者在病后20～30年間出現(xiàn)腎功能衰竭，是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的一個(gè)主要原因，其發(fā)病機(jī)理未明，目前仍缺乏特效療法。IgA腎病在臨床上可表現(xiàn)為反復(fù)肉眼血尿、大量蛋白尿、急進(jìn)性腎炎綜合征等。蛋白尿是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，免疫抑制劑常常被用來(lái)治療患者的蛋白尿，但其確切的療效仍不十分清楚。霉酚酸酯(mycophenolate mofeil，MMF)是一種新型免疫抑制劑，可選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，抑制嘌呤合成的啟動(dòng)途徑，選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖并快速而可逆地抑制單核細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化和減輕炎癥反應(yīng)［1］。自1997年有學(xué)者開(kāi)始將MMF用于治療該病以來(lái)［2］，國(guó)內(nèi)外對(duì)MMF在IgA腎病中的治療作用進(jìn)行了許多研究。本研究應(yīng)用Meta分析方法對(duì)多個(gè)應(yīng)用MMF治療IgA腎病的獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析和評(píng)價(jià)，為臨床治療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 檢索策略

以“霉酚酸酯”及“IgA腎病”或“免疫球蛋白A腎病”為關(guān)鍵詞，對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及中國(guó)期刊網(wǎng)1997至2011年的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，采用文獻(xiàn)追溯、手工檢索等途徑收集國(guó)內(nèi)自1997年以來(lái)有關(guān)霉酚酸酯治療IgA腎病的臨床研究文獻(xiàn)。以“mycophenolate mofetil”及“IgA Nephropathy”或“Immunoglobulin A nephropathy”為關(guān)鍵詞，對(duì)MEDLINE、PubMed以及Cochrane Library 1997至2011年的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)以MMF或MMF聯(lián)合激素為主要干預(yù)措施治療IgA腎病，并以比較其療效為目的的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或臨床對(duì)照試驗(yàn)(CCT)，無(wú)論是否采用盲法;(2)報(bào)道兩組總例數(shù)，并采用療效指標(biāo);(3)在國(guó)內(nèi)外雜志公開(kāi)發(fā)表的文章。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)以MMF為主要干預(yù)措施治療IgA腎病的描述性研究;(2)IgA腎病僅作為原發(fā)性腎小球腎病的一個(gè)類型;(3)沒(méi)有明確的病理診斷及入選標(biāo)準(zhǔn)者;(4)只納入某些較為特殊的IgA腎病病理類型;(5)納入病例為非成年人或移植病例;(6)沒(méi)有提供納入病例的基本資料信息。

1.2 方法

由兩位研究者共同對(duì)查閱所得文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括科研設(shè)計(jì)方法、盲法的采用及質(zhì)量、是否隨機(jī)及隨機(jī)質(zhì)量等。并按Cochrane Collaboration提供的標(biāo)準(zhǔn)劃分RCT或CCT，凡文獻(xiàn)中提到“隨機(jī)分配受試者”的對(duì)照試驗(yàn)，則為RCT，若無(wú)提到“隨機(jī)分配受試者”的對(duì)照試驗(yàn)，則為CCT。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

各試驗(yàn)間的異質(zhì)性用Chi-square(χ2)檢驗(yàn)，P＞0.10肯定沒(méi)有異質(zhì)性，P＜0.05肯定有異質(zhì)性，0.05＜P＜0.10為邊緣值。如合并分析顯示有異質(zhì)性時(shí)，仔細(xì)分析異質(zhì)性原因和來(lái)源，如無(wú)臨床異質(zhì)性，考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型;反之，P值顯示無(wú)異質(zhì)性且分析文章也確實(shí)無(wú)臨床異質(zhì)性則說(shuō)明結(jié)果具有一致性，可采用固定效應(yīng)模型;P值處于邊緣值時(shí)，分析是否有臨床異質(zhì)性，若無(wú)臨床異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析應(yīng)用Review Manager 4.2.8軟件進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

利用CBM和中國(guó)期刊網(wǎng)(1997至2011年)分別檢索到文獻(xiàn)17篇及27篇，根據(jù)研究目的、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)從中確定了5篇相關(guān)文獻(xiàn)［3-7］。利用MEDLINE、PubMed以及Cochrane Library(1997至2011年)檢索到文獻(xiàn)28篇，根據(jù)研究目的、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)從中確定了6篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中研究設(shè)計(jì)1篇，隨機(jī)對(duì)照研究5篇，最后共有5篇文獻(xiàn)［3，8-11］符合入選標(biāo)準(zhǔn)納入本研究，其中1篇中文文獻(xiàn)與之前相同。結(jié)果共9篇文獻(xiàn)納入該研究，中文5篇，英文4篇。

2.2 納入文獻(xiàn)情況分析

2.2.1 納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量分析

納入分析的9篇文獻(xiàn)中均能采用公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有隨機(jī)對(duì)照研究均無(wú)隨機(jī)方法的具體描述，其中3篇中文文獻(xiàn)未提及隨機(jī)，僅有1篇文獻(xiàn)運(yùn)用了雙盲法進(jìn)行觀察(表1)。納入文獻(xiàn)的基本情況如研究設(shè)計(jì)的類型、是否采用盲法、是否隨機(jī)及隨機(jī)方法、病人數(shù)量及分配、MMF劑量、觀察時(shí)間、對(duì)照用藥等情況都在表1中列出。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.2.1 降低蛋白尿作用 4篇文獻(xiàn)提及蛋白尿降低≥50%這一指標(biāo)，共147例病人參加，其中MMF組74例，對(duì)照組73例。因?yàn)楦髟囼?yàn)結(jié)果間異質(zhì)性不明顯(P=0.23)，遂采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果示蛋白尿減少≥50%這一指標(biāo)MMF組與對(duì)照組存在差異(P=0.009)，MMF組在降低蛋白尿方面優(yōu)于對(duì)照組(圖1)。

圖1 MMF對(duì)IgA腎病患者蛋白尿的影響森林圖

因?yàn)橛?篇文獻(xiàn)即Zheng Hua(2007年)觀察時(shí)間為3個(gè)月，且是非RCT研究，與其他文獻(xiàn)觀察時(shí)間差別較明顯，故剔除該文獻(xiàn)后再次觀察該結(jié)果:各試驗(yàn)結(jié)果間異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果示該指標(biāo)MMF組與對(duì)照組仍存在差異(P=0.005)，MMF組在降低蛋白尿方面優(yōu)于對(duì)照組圖 由此可見(jiàn) 該結(jié)果的穩(wěn)定性較好 剔除Zheng Hua(2007年)文獻(xiàn)前后Meta分析的漏斗圖分布較對(duì)稱 故可以認(rèn)為該 分析不存在明顯的發(fā)表偏倚(圖3、4)。

圖2 MMF對(duì)IgA腎病患者蛋白尿作用的森林圖(剔除Zheng Hua 2007)

圖3 MMF對(duì)IgA腎病患者蛋白尿作用的Meta分析漏斗圖

圖4 MMF對(duì)IgA腎病患者蛋白尿作用的Meta分析漏斗圖(剔除Zheng Hua 2007)

3篇中文文獻(xiàn)研究激素聯(lián)合MMF與激素聯(lián)合CTX對(duì)緩解患者蛋白尿作用的差別，3篇文獻(xiàn)中其中2篇未采用隨機(jī)法，共101例病人參加，其中激素聯(lián)合MMF組57例，激素聯(lián)合CTX組44例。因?yàn)楦髟囼?yàn)結(jié)果間異質(zhì)性不明顯(P=0.97)，遂采用固定效應(yīng)模型，通過(guò)Meta分析研究提示激素聯(lián)合MMF在緩解患者蛋白尿作用方面優(yōu)于激素聯(lián)合CTX組(P=0.000 9)(圖5)。該Meta分析漏斗圖呈明顯倒漏斗圖且分布較對(duì)稱(圖6)，故可以認(rèn)為該Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 MMF聯(lián)合激素治療對(duì)IgA腎病蛋白尿的影響森林圖

圖6 MMF聯(lián)合激素治療對(duì)IgA腎病患者蛋白尿的影響漏斗圖

2.2.2.2 升高血清肌酐作用 3篇文章提及血清肌酐升高≥50%這一指標(biāo)，共106例病人參加，其中MMF組58例，對(duì)照組48例。因?yàn)楦髟囼?yàn)結(jié)果間異質(zhì)性不明顯(P=0.24)，遂采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示血清肌酐升高≥50%這一指標(biāo)MMF組與對(duì)照組無(wú)明顯差異(P=0.45)(圖7)。該Meta分析漏斗圖呈明顯倒漏斗圖(圖8)，我們可以認(rèn)為該 Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖7 MMF治療IgA腎病后血清肌酐升高≥50%的Meta分析森林圖

圖8 MMF治療IgA腎病后血清肌酐升高≥50%的Meta分析漏斗圖

2.2.2.3 進(jìn)展至終末期腎病 3篇文獻(xiàn)提及進(jìn)展至終末期腎病的病例數(shù)，共106例病人參加，其中MMF組58例，對(duì)照組48例。因?yàn)楦髟囼?yàn)結(jié)果間異質(zhì)性明顯(P=0.04)，分析存在異質(zhì)性原因，考慮其中Tang［11］這篇文獻(xiàn)觀察時(shí)間較另外兩篇［9-10］明顯延長(zhǎng)(6年)，故只對(duì)另外2篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。2篇文獻(xiàn)共66例病人參加，其中MMF組38例，對(duì)照組28例。因?yàn)楦髟囼?yàn)結(jié)果間異質(zhì)性不明顯(P=0.89)，遂采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果示血清肌酐升高≥50%這一指標(biāo)MMF組與對(duì)照組無(wú)明顯差異(P=0.18)(圖9)。雖然只有2篇文獻(xiàn)但該Meta分析漏斗圖呈基本對(duì)稱(圖10)，我們可以認(rèn)為該 Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖9 MMF治療IgA腎病后進(jìn)展至終末期腎病的Meta分析森林圖

圖10 MMF治療IgA腎病后進(jìn)展至終末期腎病的Meta分析漏斗圖

3 討 論

眾所周知，IgA腎病是最常見(jiàn)的腎小球疾病。MMF是一種選擇性作用于T、B淋巴細(xì)胞的新型免疫抑制劑，它能直接抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制細(xì)胞表面黏附分子的產(chǎn)生，抑制血管平滑肌細(xì)胞及系膜細(xì)胞增殖等。目前大量研究提示MMF可能對(duì)多種腎小球疾病有緩解蛋白尿作用，其中也包括IgA腎?。?2-13］。到目前為止，已經(jīng)有一些臨床試驗(yàn)分析MMF在IgA腎病中的治療作用。為了科學(xué)、客觀地評(píng)價(jià)MMF治療IgA腎病的療效，我們對(duì)MMF的相關(guān)治療文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。我們得出的結(jié)論:(1)不管是MMF單用還是MMF聯(lián)合激素在緩解蛋白尿方面都優(yōu)于對(duì)照組;(2)MMF組在肌酐升高≥50%及進(jìn)展至終末期腎病方面與對(duì)照組沒(méi)有明顯差別。因此，我們認(rèn)為不管MMF單用或聯(lián)合激素治療對(duì)降低IgA腎病蛋白尿都具有顯著療效。本研究對(duì)進(jìn)展至終末期腎病的Meta分析得出兩組沒(méi)有明顯差別的結(jié)論。這可能與大多數(shù)研究觀察期較短(1～3年)，而該病本身臨床進(jìn)展相對(duì)緩慢，因此難以得出客觀結(jié)論有關(guān)。盡管如此，我們從對(duì)文獻(xiàn)［11］提供的數(shù)據(jù)分析可以看出，當(dāng)研究觀察期延長(zhǎng)至6年時(shí)，MMF組中進(jìn)展至終末期腎病的病人與對(duì)照組相比明顯減少，提示其對(duì)腎功能遠(yuǎn)期保護(hù)意義仍不容忽視。

本研究可能存在的不足:(1)納入分析的9篇文獻(xiàn)只有1篇使用了雙盲法，3篇未采用隨機(jī)對(duì)照，因此不能排除上述文獻(xiàn)在進(jìn)行療效評(píng)價(jià)時(shí)受到了由患者及研究者主觀因素導(dǎo)致的期望性偏倚。(2)雖然有9篇文獻(xiàn)納入該研究，但是就某個(gè)研究項(xiàng)目來(lái)說(shuō)納入的文獻(xiàn)并不是很多，所以得出的結(jié)論可能并不完全可靠，所以更說(shuō)明了今后進(jìn)行這方面RCT研究的必要性。(3)MMF的不良反應(yīng)已被人們所了解和重視，本次分析的文獻(xiàn)中報(bào)道的不良反應(yīng)分布系統(tǒng)較多，包括了消化道癥狀、血液系統(tǒng)損傷和機(jī)會(huì)感染等，但文獻(xiàn)未提供不良反應(yīng)發(fā)生的詳細(xì)資料，故未能做進(jìn)一步的分析。(4)Meta分析結(jié)論的客觀性必需基于具有高質(zhì)量的RCT及盡可能全面地收集相關(guān)文獻(xiàn)，包括發(fā)表的與未發(fā)表的資料，而本Meta分析只包括了國(guó)內(nèi)外雜志公開(kāi)發(fā)表的文章，我們?cè)鴻z索到1篇從題目來(lái)看符合本Meta分析的文獻(xiàn)［14］，但由于只刊登了臨床試驗(yàn)研究方案(北美IgA腎病研究組)，整個(gè)臨床試驗(yàn)尚未結(jié)束而無(wú)法獲得結(jié)果。再者，納入分析的文獻(xiàn)包括了CCT和RCT，6篇RCT中無(wú)1篇描述隨機(jī)的具體方法，而僅僅提到“隨機(jī)分配患者”使人難以判斷其隨機(jī)質(zhì)量;另僅有1篇文獻(xiàn)采用了雙盲法，但并未描述盲法的實(shí)施方法。對(duì)照組的設(shè)立有采用安慰劑對(duì)照和激素對(duì)照及激素聯(lián)合CTX。由于研究數(shù)量過(guò)少，本研究未作進(jìn)一步的分層分析。目前有關(guān)MMF治療IgA腎病的臨床試驗(yàn)均為單一試驗(yàn)中心完成，最終納入樣本數(shù)均在50例以下。基于這些原因，我們認(rèn)為MMF用于IgA腎病治療，仍需采取嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)、方法可靠、大樣本、較長(zhǎng)時(shí)期的多中心臨床研究，以便更好地、全面地對(duì)其療效及不良反應(yīng)做出正確、客觀的評(píng)價(jià)，為臨床IgA腎病治療提供可靠的依據(jù)。

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