急性早幼粒細(xì)胞白血病血象分析及相關(guān)治療

周建中

白細(xì)胞計數(shù)是急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) 誘導(dǎo)緩解、復(fù)發(fā)的最主要獨(dú)立預(yù)后因子［1-13］。本文分析48例APL的血象改變，并與相關(guān)文獻(xiàn)比較，以加深認(rèn)識APL血象變化程度;同時，分析各APL危險組的早期死亡率、維甲酸綜合征(RAS)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等，以及含維甲酸的治療方案。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2001年4月-2010年5月，我院住院初診未治療的APL患者共48例，男29例，女19例，年齡(33.5±16.4)歲;26例 M3a，22例 M3b;全部患者近1年未輸血。

1.2 方法 全部患者經(jīng)典型骨髓象、異常早幼粒細(xì)胞過氧化物酶染色4+、特異性酯酶染色3+～4+確診為APL;經(jīng)口服全反式維甲酸(ATRA)30～60 mg/d，治療后2周內(nèi)出現(xiàn)WBC反應(yīng)性升高，持續(xù)口服1～2個月達(dá)完全緩解(CR)，進(jìn)一步證實(shí)了診斷。記錄患者血象，其參考值:WBC≤10×109/L及Plt＞40×109/L為低危組;WBC≤10×109/L及Plt≤40×109/L為中危組;WBC＞10×109/L 為高危組［1］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用PEMS 3.1統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布資料用及均數(shù)的95%可信區(qū)間表示，偏態(tài)分布資料用中位數(shù)(四分位間距)表示;兩樣本資料比較應(yīng)用成組t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn);通過計算直線相關(guān)系數(shù)r或等級相關(guān)系數(shù)rs說明兩變量相關(guān)性。

2 結(jié)果

APL患者血象特點(diǎn)見表1。APL患者 Hb 29～138 g/L，平均(72.5 ±26.7)g/L，95%CI［64.7，80.3］g/L，中位數(shù) 65.0 g/L;WBC 0.6～217.6 ×109/L，1.80［1.10，6.68］×109/L;Plt 6～104×109/L，27.5［15.75，42.75］×109/L。28 例三系減少。

低危組10例，中危組27例，高危組11例。男(31.1 ±15.1)歲，年齡均數(shù) 95%CI［25.3，36.9］歲，女(37.3 ±18.0)歲，年齡均數(shù) 95%CI［28.6，46.0］歲，成組 t檢驗(yàn)示 t=1.2778，P=0.2077;M3a患者年齡(38.0 ± 17.4)歲，95%CI［30.9，45.0］歲，M3b患者年齡(28.3±13.9)歲，95%CI［22.2，34.5］歲，成組 t檢驗(yàn)示 t=2.0965，P=0.0416。見表2～表4。

表1 48例APL患者初診時血象特點(diǎn)

表2 48例APL患者變量間相關(guān)系數(shù)

表3 男女APL患者血象比較［M(P25，P75)］

表4 M3a與 M3b患者血象比較［M(P25，P75)］

3 討論

3.1 APL患者血象改變程度及比較 APL患者中，40例(83.3%)Hb＜100 g/L，高于 63.6%(465/731);患者Hb中位數(shù)65.0 g/L明顯低于中位數(shù)93 g/L;Hb 最小值29 g/L，低于30 g/L［2］，均說明本組患者貧血較重，可能與本地患者就診較晚或文獻(xiàn)部分患者已輸血有關(guān)。2例Hb＞120 g/L，Hb 最大值 138 g/L，低于 169 g/L［2］，說明少數(shù)患者無貧血。25例(52.1%)APL患者WBC＜2× 109/L，與 47.4%(350/738)［3］接 近;32 例(66.7%)WBC ＜5×109/L，5例(10.4%)WBC 5～10×109/L，8例(16.7%)WBC 10～50×109/L，3例(6.3%)WBC ＞50×109/L，分別與60.7%(444/731)、14.4%、17.8%、7.1%［2］接近;1 例(2.1%)WBC ＞100 ×109/L，與 1.4%(13/902)［5］接近;患者 WBC中位數(shù)1.80×109/L與2.2×109/L［2］接近，但 Dutta 等［14］報道，35 例印度 APL患者WBC中位數(shù)高達(dá)33.88×109/L，提示印度APL患者可能具有不同生物學(xué)特性;患者WBC最小值0.6 ×109/L，高于 0.2 ×109/L［2］;WBC 最大值 217.6 × 109/L，低于 460 × 109/L［2］。31 例(64.6%)APL 患者 Plt＜40×109/L，與77%(563/731)差別不大［2］;患者 Plt中位數(shù)27.5 ×109/L 與22×109/L［2］接近;Plt最小值 6 ×109/L，高于 1 ×109/L［2］，說明嚴(yán)重血小板減少也可暫無腦出血;2例Plt＞100×109/L，Plt最大值104×109/L，低于207 ×109/L［2］，說明少數(shù) Plt可正常。28 例(58.3%)患者三系減少，為APL血象特點(diǎn)。WBC與年齡或Plt均無相關(guān)性，與高白細(xì)胞APL年齡更小、Plt更低［5］不符。APL 患者中，低、中、高危組分別為 10例(20.8%)、27例(56.3%)、11例(22.9%)，與 19.1% (107/559)、56.2%、24.7%［10］接近，又提示APL危險分組與人種無明顯關(guān)系。M3a患者年齡均數(shù)高于M3b患者，說明M3b可能更多見于青年、兒童。由表3可見，男性Hb中位數(shù)高于女性Hb，推測 APL常合并急性DIC、Plt減少或血小板功能減退，易引起部分女性患者月經(jīng)過多所致。由表4可見，M3b患者WBC中位數(shù)稍高于M3a患者，與高白細(xì)胞APL更多見于 M3b［5］部分相符。

3.2 高白細(xì)胞APL患者的相關(guān)因素 高白細(xì)胞APL 與 CD34 及 CD2 陽性共表達(dá)、M3b［5］、bcr3［5］、FLT3-ITD突變、FLT3-TKD點(diǎn)突變等指標(biāo)有關(guān)。這些指標(biāo)陽性的高白細(xì)胞APL預(yù)后較差。

3.3 APL患者WBC升高程度相關(guān)治療進(jìn)展 用ATRA誘導(dǎo)和維持治療時，WBC＜2×109/L較WBC＞2×109/L患者無病生存(DFS)及總生存(OS)延 長［4］。 每3個月口服ATRA 45 mg/(m2·d)，共15d，與口服6-巰基嘌呤90 mg/(m2·d)及口服甲氨喋呤15 mg/(m2·周)交替維持治療2年，對WBC＞5×109/L患者尤其有利，即能夠使10年累計復(fù)發(fā)率(CIR)從無維持治療的 68.4% 降至 20.6%［6］。但 Asou 等［15］報道，APL患者經(jīng)3個療程鞏固治療且PML-RARα轉(zhuǎn)陰后，加用6個療程的不含ATRA強(qiáng)化維持治療組或觀察組的預(yù)計6年DFS分別為63.1%、79.8%(P=0.20)，預(yù)計 6年生存率分別為86.2%、98.8%(P=0.014)，推測較強(qiáng)的聯(lián)合化療損傷患者的免疫監(jiān)視功能，不利于機(jī)體清除微小殘留白血病細(xì)胞［15］。故APL患者經(jīng)鞏固治療且PML-RARα轉(zhuǎn)陰后，是否應(yīng)進(jìn)行鞏固后系統(tǒng)治療尚存在爭論［11］。WBC＞5×109/L患者嚴(yán)重RAS發(fā)生率更高［3］;WBC＞10×109/L患者早期死亡、DIC及RAS發(fā)生率更高［7-9］;高白細(xì)胞(WBC ＞10×109/L)APL患者采用ATRA、三氧化二砷、化療序貫方案進(jìn)行緩解后治療，其中位生存時間明顯延長［7］;WBC 10～50×109/L及 WBC ＞50×109/L患者 5年 CIR 分別為 9.5%、24.1%［5］;初診時WBC越高，APL誘導(dǎo)緩解所需時間越長［7］。這些均說明WBC越高，預(yù)后越差。

3.4 低中高危組APL患者的治療進(jìn)展 用ATRA后第3天加入DA方案化療［5］，或高危組于第1天首劑ATRA幾小時后加入化療［11］，以控制凝血病，減少 RAS［5，11］。高危組于第 1 天使用 ATRA后，每12小時加用地塞米松10 mg，連用3 d以上，有可能減少嚴(yán)重RAS發(fā)生［5］。未進(jìn)行鞘內(nèi)注射預(yù)防時，低、中、高危組5年累積中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)率分別為0(0/136)、0.8%(3/381)、5.4%(8/149)［12］。故低、中危組不必進(jìn)行鞘內(nèi)注射預(yù)防CNS白血病［11］;高危組應(yīng)于首次誘導(dǎo)化療時骨髓抑制恢復(fù)后立即進(jìn)行1次鞘內(nèi)注射(甲氨喋呤15 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg)，于2次鞏固化療的開始及結(jié)束后Plt減少恢復(fù)時，分別進(jìn)行4次鞘內(nèi)注射預(yù)防CNS白血?。?］。維持治療 2 年對減少低、中危組復(fù)發(fā)稍微有利［5-6，13］，對高危組肯定有利［13］。

總之，APL患者中，近1/5為低危組，超過半數(shù)為中危組，近1/4為高危組。綜合考慮各種預(yù)后指標(biāo)，相應(yīng)調(diào)整治療方案，可能進(jìn)一步減少APL的早期死亡率及復(fù)發(fā)率等。

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