注射用氯諾昔康在不同pH值氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性考察

方寶霞，丁 潔，陳富超，胡 敏，李 鵬*

氯諾昔康為新型非甾體抗炎藥，對環(huán)氧化酶有非選擇性的抑制作用，通過抑制前列腺素合成及激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)啡肽系統(tǒng)而發(fā)揮雙重鎮(zhèn)痛作用［1-6］。臨床上常用氯諾昔康稀釋于0.9%氯化鈉注射液(NS)中靜脈滴注，用于外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛。氯諾昔康是弱酸性化合物，其溶解度表現(xiàn)出較強(qiáng)的pH值依賴性?！吨袊幍洹芬?guī)定NS的pH值范圍為4.5～7.0。氯諾昔康在不同pH值NS中的穩(wěn)定性情況未見文獻(xiàn)報(bào)道。為配合臨床合理用藥，本實(shí)驗(yàn)在室溫下(25℃)對注射用氯諾昔康在不同pH值0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 DIONEX U-3000高效液相色譜儀(德國戴安)，包括四元低壓梯度泵、二極管陣列檢測器、Chromelenon色譜工作站;pHs-3C型酸度計(jì)(上海華僑儀表廠);AEU-210電子天平(日本島津)。

1.2 藥品與試劑 注射用氯諾昔康(北京利祥制藥有限公司，批號:10072552;規(guī)格:8 mg/支);氯諾昔康對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100663-200501);NS(武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限公司，批號:101022105;規(guī)格:250mL/瓶);磷酸二氫鉀(廣東汕頭西隴化工有限公司，分析純);其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件 色譜柱:SinoChrom ODS-BP(150 nm ×4.6 nm，5μm);流動(dòng)相為甲醇∶0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液(55∶45);流速:0.8mL/min;柱溫:30℃;檢測波長:382 nm;進(jìn)樣量:20μL。

2.2 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 分別配制氯諾昔康對照品、樣品及空白對照溶液，分別將供試品、對照品及空白溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣20μL，記錄色譜圖，見圖1。在此條件下，氯諾昔康保留時(shí)間為10.60min。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取氯諾昔康對照品適量，用流動(dòng)相配制成濃度為160μg/mL的對照品儲(chǔ)備液。分別精密吸取儲(chǔ)備液0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0mL于10mL的量瓶中，用流動(dòng)相定容，混勻，各取20μL進(jìn)樣測定。以峰面積(Y)為縱坐標(biāo)、濃度(C)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。氯諾昔康回歸方程:Y=0.6251 C-0.2271(r=0.9996，n=6)。結(jié)果表明，氯諾昔康在1.6～48.0μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.3”項(xiàng)下16.0μg/mL氯諾昔康對照品溶液 20μL，重復(fù)進(jìn)樣6次，測定峰面積，結(jié)果RSD為0.21%。

2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 配制濃度為16.0μg/mL的氯諾昔康樣品溶液，置于常溫下不避光保存，分別于0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h，在上述色譜條件進(jìn)樣20μL，測定峰面積。結(jié)果氯諾昔康峰面積RSD為 1.13%。說明氯諾昔康樣品溶液在4 h內(nèi)穩(wěn)定。

圖1 色譜圖

2.6 加樣回收率實(shí)驗(yàn) 精密量取已知含量的配伍液3份，分別加入氯諾昔康對照品適量，用流動(dòng)相稀釋成高、中、低3個(gè)濃度的溶液，按上述色譜條件進(jìn)樣20μL，測定峰面積。代入回歸方程計(jì)算濃度及回收率，結(jié)果平均回收率為101.02%，RSD為1.62%。

3 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)

3.1 配伍液的制備 根據(jù)臨床用藥濃度，分別取注射用氯諾昔康16 mg，用注射用水溶解后，置于不同 pH 值(4.5、5.0、5.5、6.0、7.0)NS 250mL中，在室溫條件下不避光保存。

3.2 外觀、pH 值變化 分別在0、2.0、4.0、6.0、8.0 h觀察外觀變化并測定pH值。所有樣品溶液均淡黃色澄清，無氣泡沉淀產(chǎn)生;pH值結(jié)果見表1。

3.3 相對百分含量變化 分別于不同時(shí)間點(diǎn)精密吸取配伍液1.0mL至5.0mL的量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣20μL，測定峰面積;將不同時(shí)間測得的峰面積代入線性回歸方程，計(jì)算氯諾昔康含量;以0 h含量為100%，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的相對百分含量。見表1。

表1 氯諾昔康與不同pH值NS配伍液時(shí)pH值、含量變化情況

4 討論

HPLC法測定氯諾昔康含量的方法已有文獻(xiàn)報(bào)道［7-9］，流動(dòng)相主要為0.05mol/L乙酸鈉溶液(pH 6.0)-甲醇、甲醇-乙腈-磷酸氫二鈉緩沖溶液、磷酸二氫銨水溶液(pH 5.65)-甲醇。本研究以甲醇∶0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液(55∶45)為流動(dòng)相，流動(dòng)相組成及操作簡單，氯諾昔康色譜峰與雜質(zhì)色譜峰能獲得很好分離，符合測定要求。

注射用氯諾昔康與不同pH值(4.5～7.0)NS配伍后，混合液含量、pH值與外觀在8 h內(nèi)未見明顯變化。結(jié)果表明，氯諾昔康在pH值4.5～7.0的NS中8 h穩(wěn)定。

氯諾昔康是弱酸性化合物，pH值對其溶解度影響較大。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)氯諾昔康溶液的pH值＜8.0時(shí)，其溶解度降低，溶液容易析出沉淀［9-10］。本試驗(yàn)表明，注射用氯諾昔康16 mg與不同pH值(4.5～7.0)NS配伍后，配伍液pH值均＞8.0，未見沉淀出現(xiàn)。另外，在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，配制溶解注射用氯諾昔康中，直接選用NS時(shí)，氯諾昔康很難完全溶解;而選用滅菌注射用水則溶解完全。

［1］郭一閩，王忱.氯諾昔康應(yīng)用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的藥理學(xué)基礎(chǔ)［J］.福建醫(yī)藥雜志，2009，31(1):88-90.

［2］徐國海，胡衍輝，朱曉紅.氯諾昔康用于胸科手術(shù)后病人自控鎮(zhèn)痛的臨床研究［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2005，12(6):1111-1112.

［3］朱俊峰，江偉.芬太尼及其聯(lián)合氯諾昔康用于婦科患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的效果觀察［J］.中國醫(yī)藥，2007，2(7):436-438.

［4］趙俊林，林紹立.氯諾昔康用于婦科術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的臨床觀察［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2006，13(3):487-488.

［5］王京燕，王洪權(quán).新的非甾體抗炎藥物氯諾昔康［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002，18(4):215-217.

［6］陳蔚，譚志明，樓菲菲，等.氯諾昔康對甲狀腺癌手術(shù)后疼痛程度及白介素-6、10的影響［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2008，15(4):536-539.

［7］張建軍，高緣，樊偉明，等.氯諾昔康注射液的HPLC測定［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35(7):427-428.

［8］王亞南，王洪權(quán)，劉海濤，等.氯諾昔康包合物凍干粉的制備及質(zhì)量考察［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(6):819-820.

［9］陳富超，李鵬，方寶霞，等.注射用氯諾昔康與氟哌利多注射液配伍穩(wěn)定性研究［J］.中國醫(yī)藥，2011，6(3):335-336.

［10］付桂英，郭華，左秀萍，等.注射用氯諾昔康的制備及穩(wěn)定性研究［J］.中國藥房，2005，16(9):671-673.