即時(shí)超聲微泡造影診斷胰腺占位性病變的價(jià)值

胰腺占位性病變在臨床十分常見，包括胰腺癌、胰腺良性腫瘤、非腫瘤性病變?nèi)缇窒扌砸认傺椎?。由于胰腺癌是一種臨床表現(xiàn)隱匿、早期診斷十分困難，但發(fā)展迅速、預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。胰腺血管、淋巴管豐富又無包膜，因此胰腺癌易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，大多數(shù)胰腺癌診斷明確時(shí)已屬中晚期。由此可見，如何對胰腺占位性病變做出正確的診斷及鑒別診斷，尤其是早期正確診斷胰腺癌是提高治療效果、改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵。超聲微泡造影技術(shù)（CEUS，以下簡稱超聲造影）的問世為超聲醫(yī)學(xué)開辟了一條新的途徑，現(xiàn)有研究已證明該技術(shù)對肝臟疾病具有較高的鑒別診斷價(jià)值，診斷準(zhǔn)確率與增強(qiáng)CT相似。但目前超聲造影在胰腺疾病的應(yīng)用方面，國內(nèi)外研究均不多。我們應(yīng)用即時(shí)超聲微泡造影技術(shù)對常規(guī)超聲及其他影像學(xué)檢查方法發(fā)現(xiàn)的胰腺占位性病變進(jìn)行分析研究，旨在探討即時(shí)超聲微泡造影技術(shù)在診斷及鑒別診斷胰腺占位性病變中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008-08～2009-12在昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院就診的、經(jīng)常規(guī)超聲或增強(qiáng)CT、MRI檢查確診的胰腺占位性病變患者42人，其中男性31例，女性11例；年齡19～78歲，平均年齡 58.3±14.7歲。病灶位于胰頭33例，胰體6例，胰尾3例。病灶大小0.9～8.3cm，平均4.2±1.6cm。根據(jù)病變性質(zhì)，良性8例，惡性34例。本研究已除外超聲造影未成功病例。

1.2 超聲儀器和分析軟件 使用Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀，C5-2探頭，頻率為3.5MHz，具有超聲造影功能，并配有即時(shí)超聲微泡造影定量分析軟件QLab-Region of Interest (ROI)Quanti fi cation Plug-in/Tool（感興趣區(qū)域量化插件）。造影結(jié)果可自動(dòng)儲(chǔ)存于儀器硬盤內(nèi)，可在脫機(jī)、機(jī)動(dòng)態(tài)及逐幀回放。

1.3 超聲造影劑 意大利米蘭Bracco公司生產(chǎn)的超聲微泡造影劑六氟化硫微泡（聲諾維，Sono Vue），每瓶造影劑（59mg凍干粉）用5ml生理鹽水制成混懸液，每例患者用3.6ml。

1.4 檢查方法 檢查前向患者簡要介紹超聲微泡造影技術(shù)及目的，并征得患者同意。①入選患者檢查前空腹8h以上。②患者取平臥位，先行常規(guī)彩超檢查。對可疑病灶進(jìn)行仔細(xì)觀察并做詳細(xì)的文字及圖像記錄，包括病灶的位置、大小、邊界、內(nèi)部回聲情況、病灶與毗鄰組織的結(jié)構(gòu)關(guān)系及彩色多普勒超聲提供的病灶內(nèi)相關(guān)血流信息。③超聲造影檢查，再次確定滿意的二維灰階圖像切面，即同時(shí)顯示胰腺病灶區(qū)域與非病灶區(qū)域胰腺實(shí)質(zhì)（以下簡稱實(shí)質(zhì)區(qū)）的切面。④開啟造影條件，將儀器條件設(shè)置在低機(jī)械指數(shù)（MI＝0.06）條件下。每次經(jīng)肘靜脈團(tuán)注造影劑混懸液3.6ml，同時(shí)啟動(dòng)超聲儀內(nèi)置計(jì)時(shí)器，并同步記錄即時(shí)動(dòng)態(tài)圖像，不間斷地觀察病灶區(qū)及實(shí)質(zhì)區(qū)動(dòng)態(tài)灌注過程及增強(qiáng)強(qiáng)度變化，直至造影劑從病灶區(qū)及實(shí)質(zhì)區(qū)完全廓清后1～2min，總觀察時(shí)間為3～4min。

1.5 超聲造影結(jié)果分析方法及觀察內(nèi)容 造影結(jié)束后，由2名有超聲造影經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師共同完成對原始圖像資料的觀察分析。

1.5.1 分析方法 啟動(dòng)Q-Lab軟件，逐幀回放原始圖像資料，每例均分別在病灶區(qū)及實(shí)質(zhì)區(qū)設(shè)定感興趣區(qū)ROI，對所存儲(chǔ)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行量化分析，由Q-Lab軟件自動(dòng)生成造影劑灌注定量曲線，即時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time lntensity curve, TIC）后進(jìn)行量化分析。

1.5.2 造影劑灌注時(shí)相界定 根據(jù)胰腺為完全動(dòng)脈供血器官的特點(diǎn)，將胰腺CEUS增強(qiáng)時(shí)相分為2期：0～30s為實(shí)質(zhì)灌注早期（early parenchymatous perfusion phase, EPPP）；31～120s為實(shí)質(zhì)灌注晚期（delay parenchymatous perfusion phase, DPPP）。

1.5.3 觀察指標(biāo)及結(jié)果判定 每一觀察指標(biāo)均包括病灶區(qū)及正常胰腺實(shí)質(zhì)區(qū)。

增強(qiáng)形態(tài)：指造影劑微泡分布的形態(tài)，由即時(shí)觀察及原始記錄圖像逐幀回放時(shí)目測獲得。

增強(qiáng)時(shí)間：由TIC測得。①始增時(shí)間：指造影劑開始增強(qiáng)的時(shí)間。②達(dá)峰時(shí)間：指造影劑達(dá)到最大增強(qiáng)強(qiáng)度的時(shí)間。③始-峰時(shí)間：指造影劑開始增強(qiáng)至達(dá)到最大增強(qiáng)強(qiáng)度需要的時(shí)間。

增強(qiáng)速度：指病灶增強(qiáng)速度。判斷方法是以實(shí)質(zhì)增強(qiáng)時(shí)間為基準(zhǔn)，病灶增強(qiáng)時(shí)間早于實(shí)質(zhì)為早增強(qiáng)，與實(shí)質(zhì)同時(shí)增強(qiáng)為同增強(qiáng)，晚于實(shí)質(zhì)為晚增強(qiáng)。

增強(qiáng)水平：由TIC測得。病灶處增強(qiáng)強(qiáng)度高于胰腺實(shí)質(zhì)為高增強(qiáng)，與正常胰腺實(shí)質(zhì)相等為等增強(qiáng)，低于正常胰腺實(shí)質(zhì)為低增強(qiáng)。

增強(qiáng)模式：指造影劑微泡分布的形態(tài)及強(qiáng)度隨時(shí)間變化的規(guī)律。由目測及Q-LAB軟件獲得。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理， 正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；診斷性試驗(yàn)采用敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確性表示，采用Youden指數(shù)比較不同診斷指標(biāo)的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理結(jié)果 42例患者中，經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的占位性病變33 例，臨床診斷9 例。后者中2 例診斷為胰腺癌并發(fā)肝轉(zhuǎn)移（CA19-9≥800 U/ml），2 例術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)胰腺癌廣泛轉(zhuǎn)移（CA19-9≥1 000U/ml），2 例伴有膽總管下段癌，臨床考慮胰頭病灶為膽總管下段癌侵犯所致（CA19-9≥500U/ml），上述6例均未能手術(shù)切除；1例CT及MRI均診斷為胰腺占位，因患者伴有低血糖癥狀，CA19-9為21.18U /ml，經(jīng)過半年以上隨訪病灶無變化，臨床考慮胰島細(xì)胞瘤；2例CT診斷為胰腺占位病變，患者曾有急性胰腺炎病史，CA19-9未增高，且經(jīng)半年以上隨訪病灶無變化，臨床診斷為局限性胰腺炎。最終確診結(jié)果：胰腺癌34例，其中腺癌28 例，胰頭囊腺癌1 例，胰體部微小囊腺癌1例，未能分型4 例；胰腺良性病變8例，包括良性內(nèi)分泌瘤3例，局限性胰腺炎5例（其中3例伴有假性囊腫形成）。2.2 常規(guī)超聲檢查結(jié)果 本研究42例患者中，常規(guī)超聲診斷胰腺癌24例，診斷準(zhǔn)確率為57.1%；不能確定性質(zhì)者15例，誤診2例。

2.3 超聲造影檢查結(jié)果 42例患者超聲造影均明確胰腺占位性病變。

2.3.1 造影劑增強(qiáng)形態(tài) ①34例胰腺惡性腫瘤中，29例表現(xiàn)為由周邊向中心的逐漸增強(qiáng)；2例表現(xiàn)為由周圍向中央的輪輻樣增強(qiáng)；3例表現(xiàn)為病灶中心向周圍的結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)。②3例胰腺良性內(nèi)分泌腫瘤均表現(xiàn)為周圍向中央的逐漸較均勻增強(qiáng)。③5例局限性胰腺炎中3例表現(xiàn)為周邊向中央的逐漸增強(qiáng)，2例表現(xiàn)為外周向中央的結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)。

2.3.2 造影劑增強(qiáng)時(shí)間 胰腺良、惡性病變與胰腺實(shí)質(zhì)CEUS增強(qiáng)時(shí)間比較見表1。

表1 胰腺良、惡性病變與胰腺實(shí)質(zhì)CEUS 增強(qiáng)時(shí)間比較（）

表1 胰腺良、惡性病變與胰腺實(shí)質(zhì)CEUS 增強(qiáng)時(shí)間比較（）

注：不同時(shí)間惡性病變組與胰腺實(shí)質(zhì)灌注組比較，均P＜0. 05

組別 例數(shù) 始增時(shí)間(s)達(dá)峰時(shí)間(s)始-峰時(shí)間(s)良性病變 8 11.6±2.6 23.1±6.6 14.6±6.1惡性病變 34 12.9±2.7 22.6±5.3 9.7±4.8胰腺實(shí)質(zhì)灌注 42 12.3±2.6 25.3±6.2 13.7±5.7

2.3.3 造影劑增強(qiáng)模式 42例患者超聲造影增強(qiáng)模式有5種類型。Ⅰ型：EPPP和DPPP均保持低增強(qiáng)。Ⅱ型：EPPP和DPPP均保持等增強(qiáng)。Ⅲ型：EPPP和DPPP均保持高增強(qiáng)。Ⅳ型：EPPP呈高增強(qiáng)，DPPP呈低增強(qiáng)。Ⅴ型：EPPP呈等增強(qiáng)，DPPP呈低增強(qiáng)。①胰腺癌的增強(qiáng)模式：34例胰腺腺癌中，30例表現(xiàn)為EPPP及DPPP呈整體不均勻低增強(qiáng)，其中19 例（55.9%） 病灶周邊及內(nèi)部可見走行迂曲的高增強(qiáng)滋養(yǎng)血管，DPPP造影劑退出時(shí)間早于周圍胰腺實(shí)質(zhì)；2例表現(xiàn)為EPPP等增強(qiáng)，DPPP低增強(qiáng)；另2例表現(xiàn)為EPPP不均勻高度增強(qiáng)，DPPP低增強(qiáng)。②內(nèi)分泌腫瘤的增強(qiáng)模式：3例胰腺內(nèi)分泌腫瘤中，2例表現(xiàn)為EPPP 及DPPP不均勻高增強(qiáng)，1例表現(xiàn)為EPPP 及DPPP等增強(qiáng)。③胰腺炎的增強(qiáng)模式：5例局限性胰腺炎4例表現(xiàn)為EPPP及DPPP不均勻高度增強(qiáng)，1例表現(xiàn)為EPPP及DPPP呈等增強(qiáng)（表2）。

表2 42例胰腺占位性病變增強(qiáng)模式類型分布（例）

2.3.4 不同指標(biāo)診斷胰腺癌的價(jià)值 通過計(jì)算 Youden指數(shù)發(fā)現(xiàn)，不同的觀察指標(biāo)及兩指標(biāo)組合診斷胰腺癌的準(zhǔn)確性不同（表3）。

表3 不同CEUS指標(biāo)對胰腺癌的診斷價(jià)值（%）

由表3看出，始-峰時(shí)間：診斷準(zhǔn)確性81%，Youden指數(shù)最低（0.514）；增強(qiáng)模式Ⅰ型：診斷胰腺癌的敏感性和特異性最佳，Youden指數(shù)最高（0.632），診斷準(zhǔn)確率也較高（83.3%）；增強(qiáng)速度：病變區(qū)呈慢增強(qiáng)時(shí)，診斷胰腺癌的敏感性和特異性與增強(qiáng)模式接近，Youden 指數(shù)為 0.603，診斷準(zhǔn)確率為 85.7%。把不同的診斷指標(biāo)進(jìn)行組合，結(jié)果顯示增強(qiáng)模式Ⅰ型與增強(qiáng)速度（慢增強(qiáng)）組合，Youden指數(shù)與增強(qiáng)模式相同，診斷準(zhǔn)確率最高。

2.4 常規(guī)超聲、CEUS、增強(qiáng)CT及MRI診斷結(jié)果比較 常規(guī)超聲與CEUS、增強(qiáng)CT及MRI間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CEUS與增強(qiáng)CT間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 常規(guī)超聲、超聲造影、CT、MRI對胰腺病變診斷結(jié)果比較

3 討論

胰腺占位性病變是臨床常見病，但由于胰腺位置深在，且體積相對較小，影像學(xué)檢查對其早期病灶的檢出率不滿意，對病灶性質(zhì)的鑒別診斷困難。近年來，雖然影像儀器的進(jìn)展提高了胰腺占位性病灶的檢出率，但當(dāng)病變無明顯血管侵犯、邊界不清時(shí)，良、惡性鑒別診斷仍困難。常規(guī)超聲檢查是胰腺占位性病變最常用的篩查方法，但檢查效果易受腹腔內(nèi)腸氣、患者體型等的影響，難以發(fā)現(xiàn)＜2cm的胰腺占位。超聲造影劑作為真正的血池示蹤劑的特點(diǎn)及即時(shí)超聲造影技術(shù)（CEUS）在肝腫塊鑒別診斷中成功應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)表明，該技術(shù)能靈敏顯示組織器官或腫瘤內(nèi)的血管及微循環(huán)灌注情況，這一優(yōu)勢架起了胰腺超聲造影與胰腺占位性病變組織病理學(xué)血管生成機(jī)制之間的橋梁，使超聲造影在胰腺的應(yīng)用成為可能[1～8]。

3.1 胰腺良、惡性病變造影劑增強(qiáng)時(shí)間的意義 造影劑在器官組織及病灶的增強(qiáng)時(shí)間及增強(qiáng)模式反映了器官組織及病灶內(nèi)血流灌注的速度、微血管分布的形態(tài)及特點(diǎn)。本研究結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，造影劑始增時(shí)間及始-峰時(shí)間在良性病變與實(shí)質(zhì)間、惡性病變與實(shí)質(zhì)間、良性病變與惡性病變間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而達(dá)峰時(shí)間在良性病變與實(shí)質(zhì)間、惡性病變與實(shí)質(zhì)間、良性病變與惡性病變間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。①惡性病變共同特點(diǎn)為造影劑在惡性腫瘤內(nèi)始-峰時(shí)間短于胰腺實(shí)質(zhì)，始增時(shí)間晚于正常胰腺實(shí)質(zhì)。胰腺惡性腫瘤細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子，促發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增生，刺激誘發(fā)新生毛細(xì)血管；腫瘤中有的血管為被腫瘤組織侵犯的殘留血管，血管結(jié)構(gòu)紊亂或易形成動(dòng)靜脈短路[9、10]，可能是造成腫瘤內(nèi)造影始-峰時(shí)間明顯短于腫瘤外相對正常胰腺實(shí)質(zhì)的原因。胰腺癌病灶內(nèi)可見不同分化程度的導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)腫瘤組織分散于纖維間質(zhì)和殘存的胰腺組織內(nèi)， 根據(jù)腫瘤組織與殘存胰腺組織比例的不同及纖維化程度的高低，腫瘤內(nèi)的血供有所不同，但由于代替了正常胰腺組織的腫瘤組織的微血管少于正常胰腺組織， 所以胰腺癌病灶表現(xiàn)為增強(qiáng)晚于正常胰腺實(shí)質(zhì)的低增強(qiáng)灶[11、12]。常規(guī)超聲顯示為低回聲腫塊的良性病變造影后60% 表現(xiàn)為與胰腺實(shí)質(zhì)同步均勻增強(qiáng)、同步減退。②胰腺良性病變?nèi)缇窒扌砸认傺着c胰腺癌的常規(guī)超聲表現(xiàn)較相似，但超聲造影表現(xiàn)不同。由于局限性胰腺炎病灶內(nèi)雖可見不同程度的間質(zhì)纖維化和炎細(xì)胞浸潤，但病灶內(nèi)微血管屬于正常的組織血管，且未受破壞，其數(shù)量和分布與正常胰腺實(shí)質(zhì)大致相同，所以病灶多與正常胰腺組織同時(shí)增強(qiáng)。胰島細(xì)胞瘤增強(qiáng)早于實(shí)質(zhì)，可能與胰島細(xì)胞瘤間質(zhì)內(nèi)有豐富的血竇，其血供比胰腺實(shí)質(zhì)更豐富有關(guān)。本組3例胰島細(xì)胞瘤中2例CEUS 表現(xiàn)為腫瘤動(dòng)脈期明顯早于胰腺實(shí)質(zhì)，退出晚于胰腺實(shí)質(zhì)，造影劑始-峰時(shí)間明顯長于正常胰腺。

3.2 胰腺良、惡性病變造影劑增強(qiáng)模式及形態(tài)的分析 ①惡性腫瘤的造影劑增強(qiáng)模式：34例胰腺惡性腫瘤中，30例表現(xiàn)為EPPP及DPPP呈整體不均勻低增強(qiáng)，DPPP造影劑退出時(shí)間早于周圍胰腺實(shí)質(zhì)；3例表現(xiàn)為EPPP等增強(qiáng)，DPPP低增強(qiáng)；另2例表現(xiàn)為EPPP不均勻高度增強(qiáng)，DPPP低增強(qiáng)；從造影劑增強(qiáng)形態(tài)看，有的惡性腫瘤僅見內(nèi)部散在點(diǎn)片狀增強(qiáng)，有的為腫瘤整體增強(qiáng)。34例胰腺惡性腫瘤中，29例表現(xiàn)為由周邊向中心的逐漸增強(qiáng)，其中19例病灶周邊及內(nèi)部可見走行迂曲的高增強(qiáng)滋養(yǎng)血管；2例表現(xiàn)為由周圍向中央的輪輻樣增強(qiáng)；3例表現(xiàn)為病灶中心向周圍的結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)。②良性病變的造影劑增強(qiáng)模式：如局限性胰腺炎造影后增強(qiáng)程度與胰腺實(shí)質(zhì)一致，呈較均勻的整體增強(qiáng)；胰島細(xì)胞瘤則表現(xiàn)為由周圍向中央的逐漸較均勻高增強(qiáng)或等增強(qiáng)。③腫瘤微血管的分布特點(diǎn)：即造影增強(qiáng)特征與其生物學(xué)行為相關(guān)。胰腺惡性腫瘤多呈不規(guī)則狀生長，與周圍組織界限不清，腫瘤滋養(yǎng)血管常位于腫瘤周邊，距血管近的腫瘤細(xì)胞生長活躍，造影后呈增強(qiáng)表現(xiàn)，遠(yuǎn)離血管的腫瘤細(xì)胞容易退化和壞死，表現(xiàn)為不增強(qiáng)或弱增強(qiáng)；腫瘤內(nèi)壞死、陳舊性出血、囊性變多表現(xiàn)為不規(guī)則無增強(qiáng)區(qū)，故同是惡性腫瘤，造影劑增強(qiáng)的模式和形態(tài)也可有所不同。局限性胰腺炎與胰實(shí)質(zhì)增強(qiáng)相似的原因、胰島細(xì)胞瘤的增強(qiáng)表現(xiàn)如上所述；部分局限性胰腺炎內(nèi)部出現(xiàn)無增強(qiáng)區(qū)，且界限較清晰、規(guī)則，可能系壞死區(qū)域。

3.3 不同超聲造影定量指標(biāo)診斷胰腺占位病變的價(jià)值 為了增加診斷的準(zhǔn)確性，我們采用不同的診斷指標(biāo)及組合用于診斷胰腺癌，結(jié)果顯示：增強(qiáng)模式與始增-峰值時(shí)間或增強(qiáng)速度比較，對于胰腺癌診斷敏感性和特異性最佳，Youden指數(shù)最高（0.632），且診斷的準(zhǔn)確性也較高（83.3%），而始增-峰值時(shí)間的Youden指數(shù)則最低（0.514）。把不同的診斷指標(biāo)進(jìn)行組合，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)模式Ⅰ型與增強(qiáng)速度（慢增強(qiáng)）組合的診斷價(jià)值最高，而包含始增-峰值時(shí)間這項(xiàng)診斷指標(biāo)的組合診斷敏感性和準(zhǔn)確性都偏低。因此，在超聲造影定量參數(shù)中，應(yīng)用多指標(biāo)參數(shù)進(jìn)行診斷可能更能客觀反映病變的真實(shí)血流灌注情況，從而提高診斷準(zhǔn)確率，但更有效的組合指標(biāo)仍需進(jìn)一步研究。

3.4 CEUS與其他影像學(xué)方法對胰腺癌的診斷價(jià)值的比較 本組動(dòng)態(tài)增強(qiáng)螺旋CT診斷準(zhǔn)確率為80.5 %，CEUS診斷準(zhǔn)確率為83.3%，兩種方法差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MRI診斷準(zhǔn)確率、常規(guī)超聲診斷的準(zhǔn)確率分別為73.5%，57.1%，低于CEUS。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因不除外病例數(shù)較少，我們將加大樣本量進(jìn)一步研究。

我們認(rèn)為，盡管目前超聲造影技術(shù)對胰腺占位性病變?nèi)圆荒茏龀觥胺谴思幢恕钡脑\斷，但仍有可能成為早期診斷胰腺癌的另一種有效的影像學(xué)檢查方法，因此，值得深入研究。

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