不同分型鈣通道阻滯劑在嗎啡成癮中的作用

張 樂(lè)，朱永平

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院毒理研究室，浙江杭州 310058)

藥物成癮是一種復(fù)雜的慢性復(fù)發(fā)性腦病，其形成機(jī)制復(fù)雜，尚不完全清楚，一般認(rèn)為與興奮性氨基酸、Ca2+、一氧化氮(NO)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)等有關(guān)。其中神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使Ca2+通過(guò)與阿片受體偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)其跨膜信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與鎮(zhèn)痛和成癮作用，其重要性日益受到人們的重視。

1 嗎啡對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響

大量研究證明，Ca2+在嗎啡鎮(zhèn)痛作用和成癮形成的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，嗎啡通過(guò)阿片受體影響Ca2+通道的活性，改變中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，Ca2+通道阻滯劑可治療嗎啡依賴動(dòng)物的戒斷癥狀。

嗎啡急性作用時(shí)，通過(guò)激動(dòng)μ阿片受體抑制電壓依賴型Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流減少，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，影響感覺(jué)傳導(dǎo)過(guò)程而產(chǎn)生抗傷害作用。長(zhǎng)期給予嗎啡，阿片受體脫敏，細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)化磷酸腺苷(AC-cAMP)系統(tǒng)上調(diào)等變化，使μ阿片受體對(duì)Ca2+通道抑制作用減弱。一旦停用嗎啡或用納絡(luò)酮激發(fā)戒斷反應(yīng)，則出現(xiàn)Ca2+內(nèi)流增多，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多，引起戒斷反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加的途徑主要有兩個(gè):①細(xì)胞外Ca2+經(jīng)其通道內(nèi)流入胞內(nèi);②細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放Ca2+。因此通過(guò)阻斷Ca2+通道，抑制外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放是阿片類物質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用延緩依賴形成的機(jī)制之一。

2 鈣通道分類

鈣通道位于細(xì)胞膜上，是由 α1、α2、β、γ、δ 五個(gè)亞基組成的多聚體蛋白質(zhì)，中央圍成的一個(gè)小孔通道。1955年Hodgkin提出“通道概念”，1949年Cole用膜片鉗證實(shí)并于1963年獲諾貝爾獎(jiǎng)。目前已知的鈣通道大致分為以下幾型:①電壓依賴型鈣通道(voltage-dependent calcium channel，VDCC):L型、N型和T型等;② 激動(dòng)劑—受體門控Ca2+通道(ligand-gated calcium channel，LGCC):ATP、N-甲基-D-天冬氨酸均可與相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流;③ 機(jī)械操縱型Ca2+通道:此型僅見于血管內(nèi)皮細(xì)胞;④ 質(zhì)膜上分布的鈣泵;⑤ IP3受體Ca2+通道;⑥ 雷諾定受體Ca2+通道(ryanodine，RYR鈣通道)。前兩型分布在細(xì)胞膜上，可通過(guò)抑制外鈣內(nèi)流降低胞漿鈣濃度;最后兩型分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上面，通過(guò)抑制內(nèi)鈣釋放延緩嗎啡依賴形成［1］。

3 鈣通道調(diào)節(jié)劑對(duì)嗎啡成癮作用的影響

許多實(shí)驗(yàn)從整體、離體和分子水平探討證明:嗎啡急性作用階段，突觸和突觸囊泡內(nèi)鈣濃度下降，此時(shí)鈣通道激動(dòng)劑可拮抗嗎啡作用。一旦停用嗎啡或用納絡(luò)酮刺激，由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。本文主要介紹嗎啡長(zhǎng)期作用時(shí)不同分型的鈣通道阻滯劑延緩嗎啡成癮發(fā)生的作用。

3.1VDCC VDCC是生物體內(nèi)一大類鈣通道，隨著膜電位的改變而出現(xiàn)通道的開放、關(guān)閉和失活，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，最終產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。目前已知的VDCC有以下幾型:L、N、P/Q、R、T 型(Tab 1)。

Tab 1 Different types，gene names，blockers，distributions and functions of the VDCC

大量研究證明VDCCs與阿片類藥物成癮的形成關(guān)系密切，VDCCs可通過(guò)多種途徑參與阿片成癮的形成。阿片類受體激動(dòng)后，能夠抑制VDCCs，使鈣離子內(nèi)流減弱。嗎啡急性給藥時(shí)，突觸體的Ca2+濃度降低和Ca2+流入減少，而長(zhǎng)期慢性給藥形成依賴后突觸囊泡內(nèi)鈣離子濃度水平明顯提高，而且，依賴動(dòng)物去除嗎啡后戒斷癥狀的維持時(shí)間和鈣通道數(shù)目上調(diào)在時(shí)間上具有同步性，提示了兩者之間的緊密聯(lián)系。長(zhǎng)期給予嗎啡引起鈣通道密度的增加，其濃度的增加也部分體現(xiàn)了動(dòng)物對(duì)嗎啡軀體依賴性的形成。

3.1.1L-型鈣通道是高電壓激活(HVA)通道(Cav1.1-Cav1.4)，較強(qiáng)的去極化可開放，失活慢，廣泛存在于各種興奮細(xì)胞與非興奮細(xì)胞膜上，介導(dǎo)各種細(xì)胞功能，對(duì)二氫吡啶類拮抗劑(如尼莫地平)高度敏感。研究資料表明，L-型鈣通道拮抗劑能減輕嗎啡依賴，翻轉(zhuǎn)嗎啡耐受。Verma等［2］報(bào)道L-型電壓敏感性鈣通道抑制劑尼莫地平和硝苯吡啶有效降低了大鼠對(duì)慢性嗎啡攝入的耐受，免疫組化結(jié)果顯示嗎啡耐受模型中，鈣通道的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，這也側(cè)面證實(shí)了鈣通道在依賴形成中發(fā)揮著重要作用。

另有研究證明，合用L-型鈣通道阻滯劑尼莫地平可降低嗎啡耐受的進(jìn)展，推測(cè)尼莫地平抑制了嗎啡誘導(dǎo)的L-型鈣通道表達(dá)的上調(diào)從而降低了嗎啡耐受［3］。而鞘內(nèi)注射除尼莫地平外的其他L-型鈣通道阻滯劑，不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，尼莫地平也僅發(fā)揮短暫的鎮(zhèn)痛效應(yīng)［4］，但當(dāng)這些L-型鈣通道阻滯劑(尼莫地平、硝苯地平、維拉帕米)與嗎啡合用時(shí)，可顯著增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)［3］。

3.1.2N-型鈣通道也屬于HVA型鈣通道(Cav2.2)，芋螺毒素ω-CTX-MVIIA，ω-CTX-GVIA可選擇性阻斷 N型鈣電流，劑量依賴性的翻轉(zhuǎn)異常疼痛［5］。慢性嗎啡給藥后N-型鈣通道表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致嗎啡耐受，鞘內(nèi)注射N-型鈣通道阻滯劑氨氯地平(絡(luò)活喜)(氨氯地平也可阻滯L-型鈣通道)后可抑制嗎啡耐受形成［6-7］。

本實(shí)驗(yàn)室前期研究證實(shí)N型鈣通道拮抗劑ω-CTX MVIIA能夠抑制嗎啡誘導(dǎo)條件性位置偏愛(CPP)的建立，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這種抑制作用與大鼠的運(yùn)動(dòng)活性和探索活動(dòng)沒(méi)有相關(guān)性，說(shuō)明ω-CTX MVIIA對(duì)CPP的抑制并不是通過(guò)鎮(zhèn)靜作用和降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)活性實(shí)現(xiàn)的，而是通過(guò)抑制N型鈣通道抑制了嗎啡的獎(jiǎng)賞效應(yīng)及成癮性。

Ziconotide(合成名為SNX-111)是ω-CTX-MVIIA的合成形式，為神經(jīng)元特異性N型鈣通道阻滯劑，有鎮(zhèn)痛及神經(jīng)元保護(hù)作用。鞘內(nèi)注射可以阻斷初級(jí)傷害感受器的傳入神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，同時(shí)阻止疼痛信號(hào)從脊髓向腦部傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，且長(zhǎng)期給藥不會(huì)引起耐受性，優(yōu)于鞘內(nèi)注射嗎啡。Wang等［8］發(fā)現(xiàn)ziconotide與嗎啡合用短時(shí)間內(nèi)有相加或協(xié)同作用，據(jù)此可降低嗎啡用量，延緩耐受形成。長(zhǎng)期鞘內(nèi)注射ziconotide不產(chǎn)生耐藥性，對(duì)嗎啡也沒(méi)有交叉耐藥，但此藥只有鞘內(nèi)給藥才能產(chǎn)生較好的療效，并且存在其他缺點(diǎn)，如治療窗口小，在劑量稍大時(shí)會(huì)出現(xiàn)眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、惡心等副作用［9］。

模擬ω-芋螺毒素MVIIA(Ziconotide.SNX-111)的空間結(jié)構(gòu)，Ge Meng等以4-氨基哌啶為母核，合成了一系列非肽類小分子化合物，并將其命名為ZC系列化合物，篩選出其中的ZC88具有特異性N型鈣通道阻斷作用且具有較好選擇性。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，ZC88可逆性地作用于N型鈣通道的靜息態(tài)和失活態(tài)，ZC88不僅對(duì)急性疼痛和慢性神經(jīng)痛有明顯鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與其對(duì)N型鈣通道的阻斷能力有一定相關(guān)性，而且能夠劑量依賴性地增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛、對(duì)抗嗎啡耐受和依賴［10］。

ω-芋螺毒素SO3是從線紋芋螺中獲得的一種新型特異性N-型電壓依賴型鈣通道阻滯劑，鞘內(nèi)重復(fù)給藥不產(chǎn)生耐受，且與嗎啡不發(fā)生交叉耐受，與嗎啡合用時(shí)明顯增加了其在福爾馬林實(shí)驗(yàn)中的鎮(zhèn)痛，在扭體實(shí)驗(yàn)中使劑量-反應(yīng)曲線左移，嗎啡重復(fù)給藥后使得N-型鈣通道表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致嗎啡耐受和敏化，但SO3在耐受小鼠中的鎮(zhèn)痛作用不發(fā)生改變［11］。

虎紋鎮(zhèn)痛肽-Ⅰ(Huwen analgesic peptide-Ⅰ，HWAP-Ⅰ)是從我國(guó)珍稀蜘蛛虎紋捕鳥蛛粗毒中分離純化的一種多肽類神經(jīng)毒素，與SNX-111具有相似的空間結(jié)構(gòu)且具有N-型鈣通道阻滯作用，均可劑量依賴性的抑制炎性內(nèi)臟疼痛，雖然同等劑量下SNX-111鎮(zhèn)痛效果略好，但較高劑量SNX-111會(huì)引起大鼠運(yùn)動(dòng)能力障礙，HWAP-I則無(wú)此副反應(yīng)。嗎啡鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于二者但維持時(shí)間短［12］。

3.1.3P/Q-型鈣通道屬于中度高電壓激活通道(Cav2.1)，較L、N型通道失活慢，蜘蛛毒素可選擇性抑制P型鈣電流，目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性Q型鈣通道阻斷劑，但它可被高濃度的ω-Aga-IVA大部分阻斷，而1.5 mmol·L-1的ω-CTX-MVIIC則可完全阻斷Q型鈣電流。

3.1.4T-型鈣通道屬低電壓激活(LVA)通道(Cav3.1、Cav3.2和 Cav3.3)，快速激活，緩慢關(guān)閉。T-型鈣通道阻滯劑咪拉地爾可增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，且其對(duì)鈣通道的阻滯降低了嗎啡敏化從而抑制嗎啡依賴和耐受的形成，并抑制了急性納洛酮催促的戒斷綜合征［13］。阿片類藥物能增加某些腦區(qū)突觸體對(duì)Ca2+的攝取，增加鈣內(nèi)流的可能性，從而增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而T-型鈣通道阻滯劑能抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

3.2LGCC LGCC廣泛分布于各種細(xì)胞，一般選擇性較差，研究較多的是配體門控鈣通道，此類通道是受體與通道本身就是一個(gè)復(fù)合體，當(dāng)配體與受體結(jié)合后，通道開放，Ca2+內(nèi)流。其中離子型谷氨酸受體:N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)在嗎啡成癮中的作用日益引起人們的關(guān)注。研究已經(jīng)證實(shí)［14］經(jīng)典的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體抑制劑MK-801不僅能夠減輕嗎啡誘發(fā)的軀體依賴癥狀，而且能夠拮抗嗎啡等精神活性物質(zhì)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，但不能翻轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的耐受。本實(shí)驗(yàn)室前期研究證明，作為NMDA受體的選擇性拮抗劑，芋螺毒素中Conantokin家族中的Conantokin-G、Glu-Conantokin-G能夠成功干預(yù)嗎啡精神依賴。

3.3IP3受體三磷酸肌醇(IP3)是代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)的下游信號(hào)分子，IP3與其受體(IP3R)結(jié)合后，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存的Ca2+釋放進(jìn)入胞質(zhì)，引起細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IP3R介導(dǎo)的胞內(nèi)鈣釋放依賴于一定濃度的胞質(zhì)內(nèi)Ca2+，呈現(xiàn)鐘型反應(yīng)(bell-shaped response):胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度很低時(shí)，IP3R對(duì)IP3不敏感;Ca2+濃度上升到一定程度，IP3R最敏感;當(dāng)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度進(jìn)一步升高時(shí)，IP3R對(duì)IP3又不敏感。IP3R影響細(xì)胞代謝和功能，是形成嗎啡耐受的關(guān)鍵因素［15］。

劉金變等［16］的研究證實(shí)嗎啡作用7天后大鼠產(chǎn)生了耐受，此時(shí)嗎啡已基本無(wú)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。嗎啡與代謝型谷氨酸受體拮抗劑(MPEP)合用延緩了鎮(zhèn)痛效應(yīng)的下降和耐受的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)同時(shí)顯示嗎啡加MPEP組的IP3R-I的表達(dá)低于嗎啡組，證明MPEP抑制嗎啡耐受發(fā)展，機(jī)制可能與其抑制IP3R-I表達(dá)有關(guān)。

研究證明［17］嗎啡激動(dòng)阿片受體后通過(guò)PLC/IP3途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，腦室內(nèi)注射IP3受體拮抗劑可劑量依賴性地抑制急性嗎啡處理產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。IP3受體的上調(diào)可能通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性變化，導(dǎo)致大鼠對(duì)嗎啡的敏感性下降乃至消失，是形成嗎啡耐受的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)機(jī)制之一。MPEP與嗎啡合用組的IP3受體表達(dá)低于嗎啡耐受組，單獨(dú)鞘內(nèi)應(yīng)用MPEP對(duì)脊髓背角IP3受體的表達(dá)無(wú)影響，提示MPEP可能通過(guò)抑制嗎啡耐受過(guò)程中IP3受體的上調(diào)抑制嗎啡耐受發(fā)展。

此外有研究表明嗎啡依賴小鼠給予東莨菪堿后，痛閾提高，跳躍次數(shù)減少，流式細(xì)胞術(shù)測(cè)量海馬細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度減少，證明東莨菪堿具有對(duì)抗嗎啡依賴性的作用，其作用機(jī)制可能與降低腦內(nèi)游離Ca2+水平有關(guān)。在嗎啡依賴和戒斷綜合征期間，內(nèi)源性乙酰膽堿釋放增多，M型膽堿能受體通過(guò)激活磷脂酶C(PLC)分解膜磷脂磷酯酰肌醇二磷(PIP2)產(chǎn)生IP3，使細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高［18］。升高的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度又可引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放量增加，感覺(jué)沖動(dòng)傳入增加，導(dǎo)致痛閾降低、軀體依賴和戒斷癥狀。而東莨菪堿是M型膽堿能受體拮抗劑，可通過(guò)阻斷IP3-Ca2+途徑，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而提高痛閾減輕軀體依賴和戒斷癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道阿片在成癮過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)行性增高，因此，一般認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度水平可以成為嗎啡成癮程度的一個(gè)客觀指標(biāo)，而東莨菪堿可能在中樞膽堿能神經(jīng)元的Ca2+內(nèi)流及遞質(zhì)釋放兩者相互關(guān)聯(lián)的中樞環(huán)節(jié)中起著重要的調(diào)節(jié)作用［19］。

3.4雷諾定受體目前對(duì)雷諾定受體與嗎啡依賴作用的研究未見報(bào)道，但Galeotti等［20］研究發(fā)現(xiàn)雷諾定受體與其生理性配體環(huán)腺苷二磷酸核糖(cADPR)結(jié)合后，釋放鈣池內(nèi)Ca2+進(jìn)入胞質(zhì);抑制雷諾定受體后細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的濃度可明顯降低，并可明顯延緩疼痛的產(chǎn)生，提示雷諾定受體在鎮(zhèn)痛中發(fā)揮作用。

3.5其他除上述鈣通道阻滯劑外，我國(guó)中藥寶庫(kù)中許多藥物也可以通過(guò)抑制胞外鈣內(nèi)流，減輕鈣超載緩解嗎啡戒斷癥狀。

三七總皂苷(panax notoginsebg，PNS)是中藥三七的提取物，已有資料證實(shí)［21］PNS可通過(guò)鈣通道阻斷作用減輕腦和脊髓損傷，應(yīng)用PNS后亦可抑制嗎啡依賴和納洛酮催促時(shí)出現(xiàn)的戒斷癥狀，分析原因可能是:抑制了戒斷時(shí)胞外鈣異常內(nèi)流和鈣超載，減少Ca2+和鈣調(diào)蛋白(CaM)結(jié)合，抑制Ca2+-CaM-CaMK通路亢進(jìn)和表達(dá)增高，從而有效的抑制了大鼠海馬組織納洛酮催促戒斷引起的鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)活性和CaMKⅡα亞基蛋白異常升高，從而抑制了嗎啡依賴的發(fā)生［22］。對(duì)三七的主要成分三七總皂苷Rg1的研究也發(fā)現(xiàn)［23］:Rg1可能通過(guò)抑制［Ca2+］i的升高，使Ca2+/CaM復(fù)合物減少，抑制CaMKⅡβ mRNA和蛋白的表達(dá)，阻斷嗎啡成癮及戒斷的產(chǎn)生。

4 結(jié)語(yǔ)

鈣通道參與嗎啡鎮(zhèn)痛和成癮作用。由于鈣通道阻滯劑具有較好的鎮(zhèn)痛效果，且不具成癮性，又可抑制成癮的形成和減輕戒斷癥狀，鈣通道已成為一個(gè)重要的藥物研究靶標(biāo)。對(duì)鈣通道及其阻滯劑的深入研究，將有助于人們對(duì)成癮機(jī)制的認(rèn)識(shí)和嗎啡成癮治療藥物的研發(fā)。

［1］Bemardi P.Mitochondrial transport of cations:channels，exchangers，and permeability transition［J］.Physiol Rev，1999，79(4):1127-55.

［2］Verma D，Gupta Y K，Parashar A，Ray S B.Differential expression of L-and N-type voltage-sensitive calcium channels in the spinal cord of morphine+nimodipine treated rats［J］.Brain Res，2009，1249:128-34.

［3］Ray S B，Mishra P，Verma D，et al.Nimodipine is more effective than nifedipine in attenuating morphine tolerance on chronic co-administration in the rat tail-flick test［J］.Indian J Exper Biol，2008，46:219-28.

［4］Gupta H，Verma D，Ahuja R K，et al.Intrathecal co-administration of morphine and nimodipine produces higher antinociceptive effect by synergistic interaction as evident by injecting different doses of each drug in rats.［J］.Eur J Pharmacol，2007，561(1-3):46-53.

［5］Matthews E A，Dickenson A H.Effects of spinally delivered N-and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy［J］.Pain，2001，92(1-2):235-46.

［6］Murakami M，Nkagawasai O，F(xiàn)ujii S，et al.Antinociceptive action of amlodipine blocking N-type Ca2+channels at the primary afferent neurons in mice［J］.Eur J Pharmacol，2001，419(2-3):175-81.

［7］Dogrul A，Bilsky E J，Ossipov M H，et al.Spinal L-type calcium channel blockade abolishes opioid-induced sensory hypersensitivity and antinociceptive tolerance［J］.Anesth Analg，2005，101(6):1730-5.

［8］Wang Y X，Gao D，Pettus M，et al.Interactions of intrathecally administered ziconotide，a selective blocker of neuronal N-type voltage-sensitive calcium channels，with morphine on nociception in rats［J］.Pain，2000，84(2-3):271-81.

［9］Wermeling D P.Ziconotide，an intrathecally administered N-Type calcium channel antagonist for the treatment of chronic pain［J］.Pharmacotherapy，2005，25(8):1084-94.

［10］Meng G，Wu N，Zhang C，et al.Analgesic activity of ZC88，a novel N-type voltage-dependent calcium channel blocker，and its modulation of morphine analgesia，tolerance and dependence［J］.Eur J Pharmacol，2008，586(1-3):130-8.

［11］吉小莉，顏玲娣，周培嵐等.芋螺毒素ω-SO3單次及連續(xù)給藥對(duì)福爾馬林致大鼠炎性疼痛的陣痛作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26(4):476-82.

［11］Ji X L，Yan L D，Zhou P L，et al.Antinociception of omega-conotoxin ω-SO3 in rat formalin test after acute or chronic intrathecal administration［J］.Chin Pharmacol Bull，2010，26(4):476-82.

［12］陳嘉勤，陳威華，鄧梅春，等.一種新型N-型電壓敏感性鈣通道拮抗劑虎紋蜘蛛毒素-Ⅰ對(duì)大鼠內(nèi)臟痛模型陣痛作用的研究［J］.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，25(1):10-4.

［12］Chen J Q，Chen W H，Deng M C，et al.Analgesic effect of huwentoxin-I，a new N-type voltage-sensitive calcium channel blocker，on acute visceral pain in rats［J］.J First Mil Med Univ，2005，25(1):10-4.

［13］Dogrul A，Zagl U，Tulunay F C.The role of T-type calcium channels in morphine analgesia，development of antinociceptive tolerance and dependence to morphine，and morphine abstinence syndrome［J］.Life Sci，2002，71(6):725-34.

［14］Shu H H，Hayashida M，Huang W Q，et al.The comparison of effects of processed aconiti tuber，U50488H and MK-801 on the antinociceptive tolerance to morphine［J］.J Ethnopharmacol，2008，117(1):158-65.

［15］Gabra B H，Smith F L，Navarro A，et al.mGluR5 antagonists that block calcium mobilizationin vitroalso revere(S)-3，5-DHPG-induced hyperalgesia and morphine antinociceptive tolerancein vivo［J］.Brain Res，2008，1187:58-66.

［16］劉金變，江 偉.MPEP對(duì)嗎啡耐受大鼠脊髓Ⅰ型IP3受體表達(dá)的影響［J］.中國(guó)藥物依賴性雜志，2009，18(1):24-7.

［16］Liu J B，Jiang W.Effect of MPEP on the expression of IP3R-Ⅰ in the spinal cord of morphine tolerant rats［J］.Chin J Drug Depend，2009，18(1):24-7.

［17］Aoki T，Narita M，Ohnishi O，et al.Disruption of the type 1 inositol 1，4，5-trisphosphate receptor gene suppresses the morphine-induced antinociception in the mouse［J］.Neurosci Lett，2003，350(2):69-72.

［18］Volkow N D，F(xiàn)owler J S，Wang G J.The addicted human brain viewed in the light of imaging studies:brain circuits and treatment strategies［J］.Neuropharmacology，2004，47:3-13.

［19］王黎光，郭新華，劉凌云，等.東莨菪堿抗嗎啡依賴作用與海馬細(xì)胞內(nèi)鈣的關(guān)系［J］.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志，2006，22(3):307-9.

［19］Wang L G，Guo X H，Liu L Y，et al.Effect of Scopolamin on Morphine-dependence in mice and the relationship between the effect and Hippocampus intracellular calcium［J］.Chin J Appl Physiol，2006，22(3):307-9.

［20］Galeotti N，Bartolini A，Ghelardini C.Ryanodine receptors are involved in muscarinic antinociception in mice［J］.Behav Brain Res，2005，164(2):165-71.

［21］郭慶民，劉景生.阿片類藥物對(duì) NG108-15細(xì)胞Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ信息通路的作用［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，36(9):652-6.

［21］Guo Q M，Liu J S.Effects of opioids on Ca2+/calmodulin dependent protein kinase signal pathway in NG108-15 cells［J］.Acta Pharm Sin，2001，36(9):652-6.

［22］牛增強(qiáng)，閆玉仙，馬春玲，等.三七總皂甙對(duì)嗎啡戒斷大鼠海馬組織CaMKII活性及CaMKIIα亞基蛋白表達(dá)的影響［J］.中國(guó)藥物依賴性雜志，2008，17(2):102-5.

［22］Niu Z Q，Yan Y X，Ma C L，et al.Effects of panax notoginseng on CaMKII activity and CaMKIIα protein expression in hippocampus of morphine withdrawal rats［J］.China J Drug Depend，2008，17(2):102-5.

［23］閆玉仙，宋月英，王小平，等.人參皂苷Rg1對(duì)慢性嗎啡作用及納洛酮催促戒斷SK-N-SH細(xì)胞的影響及機(jī)制研究［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26(8):1074-8.

［23］Yan Y X，Song Y Y，Wang X P，et al.Effects and mechanism of ginsenoside-Rg1 on SK-N-SH cell treated with chronic morphine and naloxone-precipitated withdrawal［J］.Chin Pharmacol Bull，2010，26(8):1074-8.