老年心血管病患者的他汀治療

郭藝芳 高麗君

過去10年中，國內(nèi)外先后完成了一系列里程碑式的降脂試驗，這些研究結(jié)果有力論證了應(yīng)用他汀降膽固醇治療在冠心病及相關(guān)心血管疾病一、二級預(yù)防中的重要意義。老年人是動脈粥樣硬化性心血管疾病的易感人群，在因冠心病所致的死亡患者中老年人至少占85%［1-2］。隨著年齡增長，冠心病的發(fā)病率、患病率以及致死致殘率均逐漸增高。當(dāng)多種危險因素并存時，其對心血管系統(tǒng)的危害可以起到互相疊加的作用，增齡與血脂異常亦同樣如此［3］。從此角度講，在存在血脂異常乃至其他心血管危險因素的老年患者中積極合理的應(yīng)用他汀治療對于降低其心血管疾病的死亡率和致殘率具有更為重要的意義。

1 老年患者他汀治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

雖然迄今為止，專門針對老年患者的降脂治療研究尚少，但通過對多項大型隨機化臨床試驗的老年亞組進行分析，仍可以得到許多有價值的信息。

WOSCOPS研究(west of Scotland coronary prevention trial，西蘇格蘭冠心病預(yù)防試驗)［3］和 AFCAPS/TexCAPS(air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防試驗)［4］是兩項重要的一級預(yù)防研究。WOSCOPS研究共入選6595例男性患者，隨機為其應(yīng)用普伐他汀(40 mg/d)或安慰劑。結(jié)果顯示，治療5年后服用他汀治療組患者血清低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)水平降低25%，主要冠狀動脈事件降低29%，總病死率降低23%。對≥60歲與＜60歲受試者單獨進行分析顯示，2亞組患者獲益程度相似，提示在老年患者中應(yīng)用他汀進行冠心病一級預(yù)防與一般成年人具有相同價值。在AFCAPS/Tex-CAPS研究中，入選了6605例未患冠心病的受試者，平均年齡58歲，其中≥65歲者占21%，隨機分組后分別為其服用洛伐他汀(20～40 mg/d)或安慰劑，平均隨訪5.2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀治療組患者LDL-C水平降低25%，致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率降低40%。進一步分析發(fā)現(xiàn)，老年亞組獲益幅度與中青年受試者無差異。在2009年歐洲心臟病學(xué)年會上公布了JUPITER研究的老年亞組分析結(jié)果顯示，在膽固醇水平正常但C反應(yīng)蛋白增高的、年齡≥70歲(70～78歲，平均74歲)的老年人應(yīng)用瑞舒伐他汀，可以顯著降低心血管終點事件發(fā)生率。其主要終點(由非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運重建、不穩(wěn)定型心絞痛以及心血管死亡組成的復(fù)合終點)發(fā)生率降低39%，其中心肌梗死和卒中危險性均降低45%。

4S試驗(Scandinavian simvastatin survival study，斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗)是關(guān)于冠心病二級預(yù)防的一項里程碑式的研究［5］。在該研究 4444例受試者中，有1021例65～70歲的伴有高膽固醇血癥的老年冠心病患者，平均隨訪5.4年。老年亞組分析顯示，與安慰劑相比，辛伐他汀治療可使全因病死率降低34%，冠心病病死率降低43%，嚴(yán)重冠脈事件減少34%，腦血管事件減少30%。其獲益程度與＜60歲患者組相似。在CARE研究(cholesterol and recurrent events trial，膽固醇與復(fù)發(fā)事件試驗)入選患者中，共有1283例65～74歲的伴有高脂血癥的老年心肌梗死后患者，隨機為其服用普伐他汀或安慰劑并平均隨訪5年。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，普伐他汀(40 mg/d)治療可使主要不良冠心病事件減少32%，冠心病死亡減少45%，腦卒中減少40%。其獲益程度顯著大于 ＜65歲組［6］。LIPID 研究(the long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease，應(yīng)用普伐他汀對缺血性疾病進行長期干預(yù))共入選9014例有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛病史的患者，其總膽固醇水平155～271 mg/dl，隨機接受普伐他汀(40 mg/d)或安慰劑治療。對其中3514例65～75歲的老年亞組分析顯示，經(jīng)過平均8年治療后，普伐他汀使老年患者全因病死率降低21%，冠心病病死率降低24%，致命性或非致命性心肌梗死減少26%，心血管疾病病死率降低26%。并且冠心病危險因素越多，患者獲益程度越大［7］。HPS研究(heart protection study，心臟保護研究)是“他汀革命”中另一項里程碑式的研究［8］。該研究入選的20536例血清總膽固醇水平≥135 mg/dl的冠心病或非冠心病患者中，有5806例年齡在70～80歲的老年患者。為患者隨機服用辛伐他汀(40 mg/d)或安慰劑并隨訪5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論入選研究時患者基線膽固醇水平如何，老年亞組與年輕亞組終點事件發(fā)生率均有顯著降低。PROSPER研究(theprospective study of pravastatin in the elderly at risk，高危老年人普伐他汀前瞻性研究)是一項專門針對老年人的大型臨床試驗，共入選70～82歲的有冠心病史或其危險因素、血清總膽固醇水平 135～154 mg/dl的患者5804例。隨機為其應(yīng)用普伐他汀40 mg/d或安慰劑，平均隨訪3.2年。結(jié)果表明，普伐他汀治療可使一級終點(冠心病死亡、非致命性心肌梗死或卒中)發(fā)生率降低15%，且患者獲益與其基線LDL-C水平無關(guān)，但與基線高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平密切相關(guān)［9］。

對中國冠心病二級預(yù)防研究(China coronary secondary prevention study，CCSPS)中的 2550 例老年人進行亞組分析顯示，無論患者是否并存高血壓，服用血脂康治療4年后患者冠心病事件、冠心病病死、對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和(或)冠狀動脈旁路移植術(shù)的需求以及總死亡事件均顯著減少［10］。這一以我國人群為基礎(chǔ)的大型臨床試驗同樣論證了在老年患者中應(yīng)用他汀類藥物可使其顯著獲益。

上述循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果有力說明，對于老年缺血性心腦血管疾病的一、二級預(yù)防，應(yīng)用他汀類藥物進行血脂異常的干預(yù)，可以有效降低主要終點事件的發(fā)生率，顯著改善患者預(yù)后。其獲益程度至少與年輕患者等同。

2 老年患者他汀治療的臨床實踐與建議

ATPⅢ血脂異常防治指南是目前國際上公認(rèn)的權(quán)威指南。該指南建議，對于所有已經(jīng)確診冠心病及其等危癥(糖尿病或其他動脈粥樣硬化性血管疾病)或存在≥2個危險因素、10年冠心病風(fēng)險＞20%的患者，其血清LDL-C水平至少應(yīng)控制在＜100 mg/dl，且可以考慮降至＜70 mg/dl，無論年齡如何。若患者同時存在高三酰甘油血癥或低HDL-C血癥，可在他汀治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物或煙酸類藥物。對于中度高?；颊?≥2種危險因素，10年冠心病風(fēng)險10%～20%)，血清LDL-C的目標(biāo)值應(yīng)＜100 mg/dl。對于上述患者，血清LDL-C水平至少應(yīng)降低30%～40%。中國成人血脂異常防治指南也指出，調(diào)脂治療防治冠心病的臨床益處不受年齡的影響，對于老年心血管危險人群同樣應(yīng)進行積極的調(diào)脂治療。由于老年人罹患心血管病的絕對危險度高于一般成年人，其調(diào)脂治療的收益可能較好。但我國指南中對極高危患者(急性冠狀動脈綜合征或冠心病合并糖尿病者)提出了較為寬松的目標(biāo)值(LDL-C＜80 mg/dl)。

進入老年期后，隨著年齡增長，血漿膽固醇水平會呈逐漸下降趨勢，這主要與老年人飲食攝入量減少及肝臟合成膽固醇能力下降有關(guān)。然而，這并不意味著血脂異常對心血管系統(tǒng)的危害減小。因此對老年人群同樣應(yīng)該遵循相關(guān)指南原則、根據(jù)患者危險分層進行血脂達(dá)標(biāo)治療;與一般成年人相同，積極改善生活方式亦應(yīng)作為老年血脂異常患者的首選治療措施，特別是飲食控制(包括飲食結(jié)構(gòu)與飲食總量)與合理運動。若患者不能堅持治療性生活方式改善或經(jīng)過改善生活方式后其血脂水平仍不能達(dá)標(biāo)，可以考慮藥物治療。雖然他汀類、貝特類、煙酸類以及膽固醇吸收抑制劑等藥物均可用于老年患者，但在改善預(yù)后方面他汀類藥物擁有最為堅實的研究證據(jù)，因此若無禁忌證應(yīng)首先考慮選用。

啟動他汀類藥物治療之前，應(yīng)根據(jù)患者血脂水平、并存其他危險因素數(shù)量以及靶器官損害情況進行心血管風(fēng)險水平評估，并以此為依據(jù)確定降脂治療目標(biāo)值。此外，確定治療方案時還需考慮到患者肝腎功能狀態(tài)、并存其他疾病情況、合并用藥情況、以及患者的預(yù)期壽命。由于許多老年患者常常應(yīng)用多種藥物，因此需要充分重視藥物之間的相互作用。在這種情況下，應(yīng)根據(jù)患者具體病情全面評估治療方案，優(yōu)先保證療效確切、且能夠改善預(yù)后的藥物，而停用或緩用那些療效不確切或僅能改善癥狀的藥物，以減少藥物間相互作用的風(fēng)險。

老年人應(yīng)用降脂藥物的劑量需遵循個體化原則，從小劑量開始用藥，在監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶的前提下合理調(diào)整藥物用量。在出現(xiàn)肌無力、肌痛等癥狀時需與老年性骨、關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別，及時復(fù)查血清肌酸激酶水平。在老年人群中(特別是高齡老年患者)較少發(fā)生嚴(yán)重的高膽固醇血癥，因而多數(shù)患者經(jīng)過較低劑量的他汀治療即可使血脂達(dá)標(biāo)。由于現(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗中較少包括≥80歲的老年患者，其降脂療效與安全性尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，對于這一人群應(yīng)采取較為謹(jǐn)慎的干預(yù)策略:既要對所存在的血脂異常進行干預(yù)，又不提倡使用大劑量他汀類藥物。同時，在治療過程中應(yīng)加強不良反應(yīng)監(jiān)測，對于特別是體質(zhì)量較輕的女性患者尤應(yīng)如此。

目前對老年人群血脂異常的干預(yù)明顯不足，其原因可能有多方面。除對血脂異常的危害性認(rèn)識不足以及對相關(guān)指南文件及循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果宣教力度不夠外，老年人群特有的諸多特點也在很大程度上影響著對患者的治療決策。例如，老年人常同時并存多種疾病，而血脂異常本身無明顯臨床癥狀而容易被忽視。這一現(xiàn)象在非心血管病科更為常見。對此，我們應(yīng)在各專業(yè)臨床醫(yī)生中進一步加強血脂異常防治知識的宣教，努力提高其治療率與達(dá)標(biāo)率。另外，老年人肝腎功能常有不同程度減退，也是影響該人群使用他汀等降脂藥的常見原因。實際上，現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實，老年人群中他汀類藥物不良反應(yīng)(肝毒性與肌毒性)的發(fā)生率與中青年相似，其嚴(yán)重不良反應(yīng)事件并未隨年齡增長而增加。

血脂異常是老年人重要的心血管危險因素，在老年人群中合理地應(yīng)用他汀類藥物有助于降低其心血管風(fēng)險，減少主要不良心血管事件的發(fā)生。雖然老年人具有許多特殊性，但只要合理用藥并加強監(jiān)測，他汀類藥物可以安全有效地用于老年患者。

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