活性維生素D與營(yíng)養(yǎng)性維生素D在慢性腎臟病治療中的臨床地位

王嘉琳 綜述 袁偉杰 審校

活性維生素D與營(yíng)養(yǎng)性維生素D在慢性腎臟病治療中的臨床地位

王嘉琳 綜述 袁偉杰 審校

大多數(shù)終末期腎臟病患者存在25羥維生素D［25（OH）D］不足或缺乏。然而，選擇何種維生素D制劑治療目前還尚存爭(zhēng)議。KDOQI指南推薦，25（OH）D水平降低（＜30 ng/ml）引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的非透析慢性腎臟?。–KD）患者，可采用營(yíng)養(yǎng)性維生素D（NVD）作為治療的首選藥物。然而迄今為止，尚無(wú)研究表明NVD能提高CKD患者生存率，僅一些小樣本研究顯示可降低甲狀旁腺素（PTH）水平，改善機(jī)體對(duì)促紅細(xì)胞生成素敏感性及糖代謝，但上述臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)或?qū)嵤┥暇嬖谥黠@不足。與此相反，活性維生素D顯著的生存優(yōu)勢(shì)則日益突出，包括可更有效地降低CKD患者死亡率和冠狀動(dòng)脈鈣化增加的生物標(biāo)記物——堿性磷酸酶水平。

慢性腎臟病 活性維生素D 營(yíng)養(yǎng)性維生素D

20世紀(jì)80年代“維生素 D受體激動(dòng)劑”（vitamin D receptor activator，VDRA）的問(wèn)世，成為治療慢性腎臟病（CKD）并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的首選藥物，顯著提高 CKD患者的生存率。VDRA也稱(chēng)“活性維生素D”——骨化三醇，臨床上常用l，25（OH）2D3。然而，目前許多CKD患者存在25羥維生素D［25（OH）D］缺乏，究其原因，主要與長(zhǎng)時(shí)間缺少戶(hù)外陽(yáng)光照射；CKD飲食的限制減少了富含維生素D食物的吸收，導(dǎo)致血鈣水平降低，促進(jìn)25（OH）D代償性轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D增加；蛋白尿患者因其尿中25（OH）D結(jié)合蛋白丟失，進(jìn)一步加重25（OH）D缺乏等因素有關(guān)。對(duì)此，KDOQI指南推薦［1］，25（OH）D降低（＜30 ng/ml）引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的非透析CKD患者，可采用營(yíng)養(yǎng)性維生素D（nutritional vitamin D，NVD）作為首選藥物?！盃I(yíng)養(yǎng)性”維生素D屬天然維生素D，有麥角鈣化醇（Vitamin D2）和膽鈣化醇（Vitamin D3）兩種形式。但NVD糾正25（OH）D缺乏是否能提高CKD患者生存率仍缺乏大樣本臨床研究，選用何種維生素D制劑尚存爭(zhēng)議，本文就兩種維生素D的臨床及治療機(jī)制的差異作一簡(jiǎn)述。

CKD患者維生素D缺乏的生理基礎(chǔ)

維生素D在肝臟25羥化酶的作用下生成25（OH）D，后經(jīng)1α羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為生物活性最強(qiáng)的1，25（OH）2D。許多非腎臟組織，如皮膚、前列腺、乳腺、結(jié)腸、肺和大腦也存在1-α羥化酶，但腎臟是人體含1α羥化酶最多的器官。CKD時(shí)有效腎單位減少以及近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)磷含量增高，均可造成1α羥化酶活性下降；同時(shí)磷酸鹽代謝紊亂使成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）水平升高［2］，抑制1α羥化酶活性。因此，CKD患者易合并1，25（OH）2D的缺乏。

1，25（OH）2D主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)特異性維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）發(fā)揮其生物學(xué)活性，可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝；通過(guò)阻止甲狀旁腺增生，降低甲狀旁腺素（PTH）水平；抑制多種組織細(xì)胞增殖、改變細(xì)胞功能；直接或間接的發(fā)揮對(duì)免疫和炎癥系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)等的調(diào)節(jié)作用。目前，VDRA是治療CKD患者SHPT，和骨礦物代謝紊亂的首選藥物［3］。

然而，營(yíng)養(yǎng)性維生素 D不足也會(huì)引起1，25（OH）2D缺乏。同時(shí)，體外研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D能直接刺激VDR和組織中的1-α羥化酶，從而抑制PTH產(chǎn)生。Mucsi等［4］觀察到25（OH）D與iPTH呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），并且發(fā)現(xiàn)25（OH）D與骨礦物密度呈正相關(guān)（P＜0.01），即NVD可降低PTH水平，增加骨礦物密度。Saab等［5］對(duì)119例血液透析患者進(jìn)行研究，每月口服維生素D250 000 IU，6月后25（OH）D從（16.9±8.5）ng/ml增加到（53.6± 16.3）ng/ml（P＜0.001），同時(shí)64%的患者每周注射促紅細(xì)胞生成素的劑量有所降低，說(shuō)明NVD可增加促紅細(xì)胞生成素的敏感性。此外，NVD還可以改善CKD患者的糖代謝 （降低糖化血紅蛋白水平）［6］，但這些研究大多存在小樣本、非隨機(jī)分配、缺少合適對(duì)照組和隨訪時(shí)間短等設(shè)計(jì)或?qū)嵤┥系牟蛔?。因此，需要大樣本的?duì)照研究來(lái)探究CKD患者25（OH）D的作用，并與1，25（OH）2D相比較。

營(yíng)養(yǎng)性維生素D及VDRA治療與CKD患者的臨床預(yù)后

流行病學(xué)調(diào)查顯示，低水平25（OH）D與臨床較差預(yù)后相關(guān)［7］，但因無(wú)大樣本、設(shè)計(jì)優(yōu)秀的隨機(jī)對(duì)照研究，臨床應(yīng)用NVD糾正25（OH）D水平能否提高CKD患者生存率，還無(wú)一致結(jié)論［8］。有報(bào)道，低水平25（OH）D（＜30ng/ml）會(huì)增加血透患者死亡率，而用VDRA治療后，雖然部分患者仍存在25（OH）D缺乏，但死亡率卻下降［9］。這意味著接受VDRA治療的CKD及維持性血液透析的患者監(jiān)測(cè)血25（OH）D水平意義不大。

目前許多大樣本流行病學(xué)調(diào)查顯示，VDRA可改善CKD患者生存率。Teng等［10］將51 037例CKD患者隨機(jī)分為VDRA治療組和對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)VDRA組死亡率較對(duì)照組低20%。Kalantar-Zadeh［11］等觀察也表明，接受帕立骨化醇（VDRA制劑）治療的CKD患者死亡率更低。有報(bào)道，將34 307例血液透析患者按照帕立骨化醇（μg/wk）/PTH（pg/ml）分為四組：對(duì)照組、1～30組、30～60組和＞60×10-3組，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)第4組的死亡率要比前3組低7%，這說(shuō)明每單位PTH使用更高劑量的帕立骨化醇可提高患者生存率［12］。研究還發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥比口服用藥生物利用度更高，且靜脈給藥發(fā)生高鈣、高磷血癥的幾率相對(duì)較少，有更大生存優(yōu)勢(shì)［11］。使用不同的VDRA，如帕立骨化醇較骨化三醇有更高生存優(yōu)勢(shì)，這可能與骨化三醇易引發(fā)高鈣血癥有關(guān)［13］。而結(jié)構(gòu)上與帕立骨化醇相似的度骨化醇，其半衰期、生物藥效率卻差于前者［14］。因VDR活化的復(fù)雜性，不同VDRA生存優(yōu)勢(shì)的比較還需要長(zhǎng)期觀察。

維生素D與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

高PTH可導(dǎo)致非透析CKD（nondialysis dependent CKD，NDD-CKD）患者生存率降低。北美維持性血液透析患者的調(diào)查顯示，血PTH水平與生存率成U型曲線(xiàn)關(guān)系，理想PTH水平應(yīng)在150～300 pg/ml［1］。然而，日本透析患者的觀察表明，PTH＜150 pg/ml可提高CKD患者的生存率。在排除營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥綜合癥等因素后，經(jīng)校正的PTH水平在100～150 pg/ml之間，可改善血液透析患者5年生存率［15］。CKD患者的血清維生素D水平與PTH密切相關(guān)，腎臟疾病患者生存質(zhì)量——礦物質(zhì)和骨異常（kidney disease out comes quality initiativemineral and bone disorder，KDOQI-MBD）指南推薦，對(duì)并發(fā)SHPT的NDD-CKD患者，如果CKD3期iPTH水平＞70 pg/ml或CKD4期iPTH＞110 pg/ml需監(jiān)測(cè)血25（OH）D水平，包括D2和D3［1］。對(duì)于25（OH）D＜30 ng/ml的患者先予營(yíng)養(yǎng)性維生素D治療，若SHPT繼續(xù)存在，則改用VDRA［1，3］。

Al-Aly等［16］對(duì)66例伴有高水平iPTH、25（OH）D低于30 ng/ml的CKD3期和4期患者，應(yīng)用NVD治療，6個(gè)月后25（OH）D水平從（16.6±0.7）ng/ml升高到（27.2±1.8）ng/ml（P＜0.05），iPTH從（231 ±26）pg/ml下降到（192±25）pg/ml（P＜0.05），說(shuō)明NVD雖可致PTH水平降低，但仍達(dá)不到KDOQI推薦的目標(biāo)范圍［17］；而大部分觀察顯示血清PTH值并無(wú)顯著變化。Berl等［18］也報(bào)道NVD不能降低透析患者PTH水平，且12例患者中有9例出現(xiàn)了骨組織學(xué)退化，而骨化三醇對(duì)照組確有療效，7例患者有6例骨組織病理有改善。因此，NVD治療能否改善不同階段CKD患者的SHPT，還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)優(yōu)良的臨床試驗(yàn)來(lái)加以證明。目前沒(méi)有大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究證明NVD治療SHPT安全性和有效性。

相反，大量研究顯示CKD患者用VDRA治療SHPT死亡率低于未治療組。Moe等［19］觀察到帕立骨化醇可使血液透析患者PTH水平顯著下降。同時(shí)，其有效抑制胃腸道粘膜表達(dá)VDR，降低鈣和磷的吸收，減少副作用的發(fā)生。

維生素D與堿性磷酸酶

有報(bào)道，在不同PTH水平下（包括PTH＜150 pg/m l），堿性磷酸酶（AP）與死亡率都呈直線(xiàn)相關(guān)［20］。目前NVD對(duì)AP的影響還不確定，而活性維生素D卻能有效降低AP水平［21］。最新的一個(gè)薈萃分析質(zhì)疑了活性維生素D類(lèi)似物對(duì)PTH的作用，但卻肯定了其有效降低AP水平的能力［22］。Martin等［21］發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇治療12周可使AP水平從148 U/L降至101 U/L（P＜0.001），而對(duì)照組AP水平從120 U/L上升到130 U/L。Coyne等［23］的研究也證實(shí)，46%帕立骨化醇治療組的患者血清AP水平下降，而對(duì)照組只有7%。

小結(jié)：目前活性維生素D成為治療SHPT的主要方法。PTH的升高導(dǎo)致CKD患者生存率下降，因此采用活性維生素D糾正低水平PTH尤為重要。KDOQI指南推薦用NVD治療，但目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)表明NVD可以控制CKD患者SHPT或AP水平升高、提高生存率。對(duì)此，還需要大樣本、設(shè)計(jì)優(yōu)良的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明NVD的有效性和安全性。在確切臨床試驗(yàn)證據(jù)出現(xiàn)以前，建議謹(jǐn)慎使用NVD。

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Active versus nutritional Vitam in D com pounds in clinical outcomes of chronic kidney disease

WANG Jia-lin，YUANWei-jie
Department of Nephrology，Shanghai First People's Hospital，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200080，China

The serum levels of 25-hydroxyvitamin D insufficiency or deficiency remains common in most individuals with end-stage renal disease（ESRD）.However，it is still argued thatwhich kind of vitamin D analogues-active vitamin D or nutritional vitamin D，is used for treatment.Kidney Disease Outcome Quality Initiative（K/DOQI）guideline suggests that nutritional vitamin D（NVD）is initiated to treat nondialysis chronic kidney disease（CKD）patients with secondary hyperparathyroidism for low levels of 25-hydroxyvitamin D（＜30 ng/ml）.Though some small sample studies，which exist significant defects on design or implementation of clinical trials，showed that nutritional vitamin D can decrease levels of parathyroid hormone，and improve sensitivity to erythropoietin stimulating agents and glycemic，nutritional vitamin D is not proved to improve survival.In contrast，active vitamin D can exert significant survival advantage on reducing mortality of CKD patients and increased biochemicalmarker-alkaline phosphatase，with coronary artery calcification.

chronic kidney disease active vitamin D nutritional vitamin D

2010-07-21

（本文編輯 心 平 律 舟）

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科（上海，200080）