維持性血液透析患者與微炎癥反應(yīng)

陶 靜 綜述 孫 偉 審校

隨著血液透析(HD)技術(shù)的不斷發(fā)展，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的存活時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。但是，其生活質(zhì)量仍低于正常人，并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率高，即使在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的西方國(guó)家，MHD患者年死亡率也可達(dá)20%。研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者普遍存在微炎癥反應(yīng)，30%～50%患者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清炎癥指標(biāo)，如 C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等水平升高。炎癥狀態(tài)是MHD患者生活質(zhì)量下降和死亡率居高不下的重要原因之一，也是引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管事件、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因。本文將對(duì)MHD患者相關(guān)的微炎癥反應(yīng)作一溫習(xí)。

微炎癥反應(yīng)的概念及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

微炎癥反應(yīng)是一種并非微生物感染引起的、循環(huán)中炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細(xì)胞因子持續(xù)輕度增高，導(dǎo)致各種并發(fā)癥的低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展的非顯性炎癥狀態(tài)。微炎癥反應(yīng)是MHD患者多種嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因，可引起和加重動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致心腦血管事件發(fā)生率增加，并引起營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化(malnutrition-inflammatoryatherosclerosis，MIA)綜合征，致使MHD患者生活質(zhì)量下降，死亡率升高。

CRP是監(jiān)測(cè)MHD患者微炎癥反應(yīng)的金指標(biāo)。CRP不僅便于檢測(cè)，而且是預(yù)測(cè)患者短期死亡率的可靠指標(biāo)，因此成為血液凈化中心常規(guī)檢測(cè)內(nèi)容之一。大量的臨床研究表明MHD患者CRP水平普遍增高，近年來已公認(rèn)CRP水平的高低為直接影響透析患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素，此外CRP水平與營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈粥樣硬化也存在明顯的相關(guān)性［1］。

IL-6與死亡率的關(guān)系更為密切，與CRP相比，IL-6和多種炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制相關(guān)［2］;有研究表明，在炎癥、感染和某些腫瘤情況下，血清中IL-6水平不同程度上升，是判別病情嚴(yán)重程度的靈敏指標(biāo)并可藉此判斷患者預(yù)后。另外IL-6在血管發(fā)生和重構(gòu)中發(fā)揮多重功能，與動(dòng)脈壁損傷和修復(fù)、動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠肥大細(xì)胞IL-6和γ干擾素(IFN-γ)可通過增加基質(zhì)降解蛋白酶的表達(dá)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。但令人遺憾的是至今這一指標(biāo)檢測(cè)相對(duì)困難，臨床中較少采用。

近年來研究發(fā)現(xiàn)前降鈣素(procalcitonin，PCT)的敏感性和特異性更好。當(dāng)細(xì)菌、真菌和某些寄生蟲入侵人體時(shí)，機(jī)體內(nèi)許多組織和器官均可以合成PCT。更重要的是PCT的檢測(cè)快速，特異性和敏感性高，感染最初4～6h內(nèi)就可檢測(cè)到血漿PCT水平的變化。因此，PCT水平的高低可以作為臨床醫(yī)師決定是否開始或停止抗感染治療的指標(biāo)［3］。

微炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

MHD患者的微炎癥狀態(tài)既有別于病原微生物感染，亦不等同于全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，持續(xù)的微炎癥狀態(tài)主要與腎功能下降及HD本身相關(guān)，在微炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制中，氧化應(yīng)激、感染、肥胖、遺傳和免疫因素以及透析相關(guān)的因素(如透析膜的生物相容性和透析液純度等)均起到重要作用。

氧化應(yīng)激 MHD患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)已成為公認(rèn)的事實(shí)［4］。慢性腎功能衰竭氧化應(yīng)激增強(qiáng)的原因與體內(nèi)某些毒性物質(zhì)蓄積有關(guān)，其中比較明確的有晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)，AOPP既是氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，其本身又能誘導(dǎo)和加重氧化應(yīng)激，刺激單核細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子。患者開始HD后，血-膜接觸激活體內(nèi)的氧代謝、產(chǎn)生大量活性氧族(ROS)，同時(shí)維生素C、谷胱苷肽等抗氧化物質(zhì)丟失，導(dǎo)致患者體內(nèi)ROS與抗氧化系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)，使患者抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的氧自由基，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6及IL-1等炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致微炎癥反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)與MHD患者常見并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件等密切相關(guān)［5］。糖原氧化產(chǎn)物以及進(jìn)一步的氧化蛋白產(chǎn)物與炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如CRP和IL-6水平相關(guān)［6，7］，因此，糖基化終末產(chǎn)物及氧化蛋白的終末產(chǎn)物也可以作為判斷炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。

感染 正常人群中某些致病微生物引起的感染可能參與了炎癥反應(yīng)及血管損傷，最常見的是肺炎衣原體、牙周菌以及結(jié)核菌感染。MHD患者中，肺炎衣原體的IgG或IgA抗體水平與心血管事件發(fā)生率高度相關(guān)［8，9］。而牙周病是 MHD患者常見的慢性炎癥之一，可加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗。某些牙周病菌的IgG抗體水平與CRP呈正相關(guān)，牙周病治愈后，CRP水平和紅細(xì)胞沉降率顯著下降［10］。在MHD患者中，由于細(xì)胞免疫功能下降，結(jié)核菌感染，尤其是肺外結(jié)核感染率明顯上升［11，12］。盡管結(jié)核菌感染與炎癥狀態(tài)的相關(guān)性仍缺乏臨床報(bào)道，但是已有的研究提示結(jié)核菌感染可能是炎癥發(fā)生過程中一項(xiàng)重要的影響因素。

靜脈導(dǎo)管感染在MHD患者中非常常見，采用留置導(dǎo)管建立血管通路的患者并發(fā)癥發(fā)病率更高，預(yù)后更差［13］。研究證實(shí)，使用帶滌綸套的半永久性靜脈留置導(dǎo)管作為長(zhǎng)期血管通路的患者，血清CRP水平明顯升高，且EPO抵抗的發(fā)生率高于使用動(dòng)靜脈移植物(AVG)或動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)的患者［14］。

遺傳和免疫因素 遺傳因素如單核苷酸多態(tài)性可以顯著影響患者的免疫反應(yīng)狀態(tài)、炎癥因子水平以及機(jī)體構(gòu)成變化。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α-308和IL-10-1082單核苷酸多態(tài)性的基因突變可能與ESRD患者臨床癥狀惡化有關(guān)［15］。這一現(xiàn)象在腎移植后移植腎失功的患者中更為常見。失功移植物如不摘除，可能引起機(jī)體免疫環(huán)境的改變，在炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)EPO抵抗中扮演重要角色。部分患者無臨床癥狀，僅有血清炎癥因子水平升高，手術(shù)摘除移植物可以逆轉(zhuǎn)其炎癥反應(yīng)狀態(tài)［16，17］。

貧血 既往研究一直認(rèn)為貧血是炎癥反應(yīng)的結(jié)果。然而，近年來鐵調(diào)素的發(fā)現(xiàn)使貧血在炎癥反應(yīng)中的作用得到關(guān)注。鐵調(diào)素是一種低分子、富含半胱氨酸的多肽類激素，在肝臟細(xì)胞中合成和分泌，由巨噬細(xì)胞釋放入血循環(huán)，鐵調(diào)素可以抑制小腸內(nèi)的鐵吸收。鐵過量、低氧和炎癥可刺激鐵調(diào)素的釋放。鐵調(diào)素是功能性鐵缺乏的指標(biāo)，同時(shí)能引起炎癥反應(yīng)發(fā)生［18］。MHD貧血患者，如接受靜脈鐵劑治療，可能促使游離鐵釋放增加，并與過氧化氫和氧自由基發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致AOPP水平升高，進(jìn)一步引起CRP水平上升［19］。因此，靜脈使用鐵劑與MHD患者微炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

血液透析技術(shù) 在透析過程中，透析膜的生物不相容性，透析液微生物和內(nèi)毒素污染，透析過程中水溶性小分子物質(zhì)(如維生素C)丟失，以及紅細(xì)胞機(jī)械損傷致微量溶血等，分別誘導(dǎo)并加重了MHD患者的微炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)。

MHD患者的血液長(zhǎng)期與透析液和透析膜接觸。透析液中的內(nèi)毒素和致熱原可刺激單核細(xì)胞釋放大量炎癥因子，有研究認(rèn)為，使用超純透析液可以有效改善 MHD 患者的微炎癥狀態(tài)［20］。Schindler等［21］研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者CRP水平明顯高于正常人群，使用聚酰胺膜透析的患者，其CRP水平低于使用銅仿膜或聚碳酸酯膜透析者，提示不同的透析膜可影響體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。采用高生物相容性膜材料可改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)。

微炎癥反應(yīng)與相關(guān)疾病

研究認(rèn)為，心血管疾病、營(yíng)養(yǎng)不良和貧血是MHD患者高住院率及高死亡率的主要相關(guān)危險(xiǎn)因素，而微炎癥反應(yīng)與上述并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

心血管疾病 MHD患者的心血管并發(fā)癥發(fā)病率明顯高于同齡的其他人群，其死亡率大約是普通人群的30倍，約45%的MHD患者死于心血管并發(fā)癥。Christoph等［22］長(zhǎng)期隨訪123名 MHD患者發(fā)現(xiàn)，CRP高的患者心血管疾病死亡率明顯增高。另有研究證實(shí)CRP高的患者心肌梗死發(fā)生率增高。

有心力衰竭病史的MHD患者均伴有CRP水平上升。此外，左心室肥厚的發(fā)生也與機(jī)體持續(xù)微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激有關(guān)。研究證實(shí)，超敏CRP水平與左心室重量正相關(guān)，與射血分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)，多因素分析顯示微炎癥狀態(tài)是MHD患者心肌肥厚和心室功能障礙的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素［23］，控制炎癥狀態(tài)能否改善心臟結(jié)構(gòu)與功能尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

營(yíng)養(yǎng)不良 早在1999年，Stenvinkel等［24］就提出了MIA綜合征的概念，論述了尿毒癥患者炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈粥樣硬化及高死亡率之間的關(guān)系。與普通人群相反，MHD患者體質(zhì)量指數(shù)偏低可帶來較高的死亡率。持續(xù)微炎癥狀態(tài)下，促炎性細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致患者食欲下降，蛋白質(zhì)合成減少，分解增加，最終引起營(yíng)養(yǎng)不良。同時(shí)，慢性微炎癥狀態(tài)還可能造成脂肪組織缺乏，致使?fàn)I養(yǎng)不良和體重丟失。脂肪細(xì)胞不僅產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α)，還可以產(chǎn)生其他物質(zhì)(如瘦素和脂聯(lián)素)，后者與體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，可直接導(dǎo)致胰島素抵抗。研究認(rèn)為，脂聯(lián)素水平與炎癥因子水平相關(guān)，并可提示心血管事件的高發(fā)生率和高死亡率［25］。

貧血 盡管EPO缺乏是MHD患者貧血的主要原因，慢性炎癥狀態(tài)的作用也不可忽視。單核細(xì)胞釋放大量炎癥因子如 IL-1、IL-6、TNF-α，導(dǎo)致 EPO受到抑制，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞凋亡有關(guān)［28］。

MHD患者使用EPO糾正貧血時(shí)常發(fā)生EPO抵抗，通常認(rèn)為與鐵或維生素缺乏、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、鋁中毒、炎癥等多種因素有關(guān)。近年來的研究認(rèn)識(shí)到微炎癥狀態(tài)在誘導(dǎo)EPO抵抗中發(fā)揮了重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，高CRP水平患者達(dá)到目標(biāo)血紅蛋白所需的 EPO劑量明顯大于低CRP水平患者，這與炎癥因子抑制紅細(xì)胞生成，同時(shí)增加體內(nèi)鐵消耗有關(guān)，同時(shí)，微炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致MHD患者鐵吸收減少，從而影響EPO療效。

微炎癥反應(yīng)的治療

微炎癥狀態(tài)與MHD患者的預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)微炎癥狀態(tài)的早期干預(yù)，可以減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和貧血，提高患者的長(zhǎng)期存活率。

改良血液凈化技術(shù)

超純透析液的使用 透析用水和透析液污染是血液透析并發(fā)癥的最重要原因，常見微炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、EPO抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、透析相關(guān)性淀粉樣變、營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈粥樣硬化以及免疫缺陷等。提高透析液質(zhì)量是改善MHD患者炎癥狀態(tài)的重要舉措。研究發(fā)現(xiàn)使用超純透析液后患者血 IL-1β、IL-1Ra、CRP和IL-6水平下降，如再次換用常規(guī)透析液，上述指標(biāo)再次升高。國(guó)內(nèi)外研究均報(bào)道使用超純透析液可有效改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝紊亂，抑制Lp(a)水平上升，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高對(duì)EPO的反應(yīng)性，降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率［27，28］。2002 年ERA/EDTA規(guī)定超純透析液的定義是:細(xì)菌＜0.1 EU/ml，內(nèi)毒素檢測(cè)不出(＜0.03 EU/ml)，沒有誘發(fā)細(xì)胞因子的能力;2004年AMMI/ANSI制定的透析相關(guān)溶液內(nèi)生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 透析相關(guān)溶液細(xì)菌和內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)

高生物相容性膜材料 透析膜的生物相容性直接關(guān)系到患者的生活質(zhì)量與生存率。生物相容性低的膜材料可導(dǎo)致補(bǔ)體激活、細(xì)胞因子釋放、凝血、β2-微球蛋白沉積和血細(xì)胞活化以及其他變化，并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。提高透析膜的生物相容性，可以有效改善微炎癥狀態(tài)，減少并發(fā)癥。目前采用的方法包括:(1)在透析膜表面涂層，如在外源性材料表面覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞膜物質(zhì)，從而改善透析膜生物相容性;(2)在材料表面引入生物活性物質(zhì)，德國(guó)公司Jostra提出，把高分子量肝素涂到固定多肽的基層表面，兩者之間產(chǎn)生的共價(jià)鍵和離子作用將其穩(wěn)定結(jié)合，從而保持了肝素的活性鏈，研究證明它可以延遲接觸激活，減少白細(xì)胞變化，降低凝血活性和保護(hù)血小板功能［29］;(3)提高透析膜表面的親水性，以聚砜膜最典型，聚砜是疏水性物質(zhì)，可與聚乙烯吡咯啉酮(PVP)相混合，通過后者的親水性和血漿擴(kuò)溶性能，改善聚砜膜的生物相容性。

血液凈化方式 已證實(shí)補(bǔ)體和部分細(xì)胞因子可以通過對(duì)流和吸附清除。因此，選擇適當(dāng)?shù)难簝艋绞娇筛纳苹颊呶⒀装Y狀態(tài)，如采用在線血液透析濾過、高通量透析，血液濾過，可清除更多中分子物質(zhì)，從而降低MHD患者的炎癥水平。

另有研究表明，HD聯(lián)合血液灌流(hemoperfusion，HP)可有效清除中大分子炎癥介質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者食欲，增加攝入，增加蛋白質(zhì)合成;同時(shí)，HP治療的患者TNF-α、IL-6水平下降，蛋白分解代謝降低［30］。因此HP有助于糾正貧血，降低營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率，對(duì)改善MHD患者生活質(zhì)量，提高長(zhǎng)期存活率具有重要意義。

藥物 目前微炎癥狀態(tài)的藥物治療還不成熟，證實(shí)有效的藥物包括他汀類、抗氧化劑、左卡尼汀及大黃等。

他汀類藥物 他汀類藥物是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，能有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平;同時(shí)抑制炎癥細(xì)胞聚集、激活、增生、分化及細(xì)胞因子釋放，從而起到抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。大量研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)于動(dòng)脈血管壁的炎癥反應(yīng)具有強(qiáng)大的抑制作用，其作用機(jī)制是多方面的，包括減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)的趨化和聚集，抑制巨噬細(xì)胞可溶性細(xì)胞間黏附分子及金屬蛋白酶的表達(dá);減少巨噬細(xì)胞等IL-6 mRNA的表達(dá)和IL-6的合成;對(duì)CRP生成有直接阻斷作用。

抗氧化劑 MHD患者使用抗氧化劑清除炎癥介質(zhì)，抑制炎性細(xì)胞活性，干擾反應(yīng)性氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，可改善MHD患者微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕臨床癥狀及降低并發(fā)癥的發(fā)生。臨床常用的抗氧化劑有維生素E、維生素C、谷胱甘肽等。除口服藥物治療外，有研究采用維生素E包裹透析膜(CL-E)，證實(shí)能改善MHD患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，但因價(jià)格昂貴，限制了廣泛使用［31］。還有研究采用大劑量維生素C預(yù)充透析器進(jìn)行透析治療半年后觀察到患者血漿 AOPP 水平下降［32］。

左卡尼汀 左卡尼汀是一種氨基酸衍生物，廣泛分布于體內(nèi)多種組織，在脂肪代謝中作為載體，攜帶脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化，促進(jìn)三羥酸循環(huán)正常進(jìn)行，協(xié)助細(xì)胞維持生理活動(dòng)。MHD患者由于自身合成減少、攝入不足以及血液透析的清除作用，體內(nèi)左卡尼汀含量低于正常水平，靜脈注射左卡尼汀可明顯改善患者的微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激水平，改善其營(yíng)養(yǎng)狀況，降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，延長(zhǎng)患者的生存期［33］。

大黃 現(xiàn)代藥理研究顯示，大黃的主要有效單體大黃素具有清除氧自由基、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗菌消炎、調(diào)節(jié)免疫、拮抗炎性細(xì)胞因子等作用，可以下調(diào)MHD患者接受靜脈鐵劑后誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少炎癥細(xì)胞活化，下調(diào)炎癥因子釋放［34］。

綜上所述，MHD患者體內(nèi)存在持續(xù)微炎癥狀態(tài)，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，死亡率增高的重要原因。CRP、IL-6等指標(biāo)的上升提示患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)，并有助于判斷患者的預(yù)后。預(yù)防和治療MHD患者微炎癥反應(yīng)對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、改善長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。

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