促腎上腺皮質(zhì)激素治療腎性蛋白尿的研究

鮑 浩龔如軍

·醫(yī)學繼續(xù)教育·

促腎上腺皮質(zhì)激素治療腎性蛋白尿的研究

鮑 浩1龔如軍2

促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）是腦垂體前葉分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌多肽。它是體內(nèi)下丘腦-垂體-腎上腺軸和黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)的重要組成部分。ACTH具有促進腎上腺皮質(zhì)激素分泌和皮質(zhì)增生、降低血脂、刺激胰島素分泌、調(diào)節(jié)免疫和神經(jīng)系統(tǒng)功能等作用，曾被廣泛用于治療小兒腎病綜合征（NS）。近來越來越多的臨床證據(jù)顯示，ACTH能夠有效緩解難治性NS患者蛋白尿，但迄今大多是單中心非隨機臨床研究。ACTH療效可能與其促進糖皮質(zhì)激素分泌、降低血脂、調(diào)節(jié)免疫、保護足細胞以及調(diào)節(jié)膽堿能抗炎通路有關(guān)，但迄今尚不明確；需要綜合多種研究手段進一步研究闡述。

促腎上腺皮質(zhì)激素 腎臟疾病 足細胞 蛋白尿

促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）是腦垂體前葉分泌的一種多肽類激素，其生成分泌受下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）的調(diào)控。ACTH主要作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶，促進腎上腺皮質(zhì)增生和皮質(zhì)激素分泌。皮質(zhì)激素分泌過盛可反饋抑制下丘腦和垂體的分泌活動。ACTH參與維持機體神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。上世紀五六十年代，在口服糖皮質(zhì)激素應(yīng)用前，ACTH曾被廣泛用于治療小兒腎病綜合征（NS）。近來臨床證據(jù)顯示，ACTH能夠有效治療難治性NS，緩解患者蛋白尿。然而ACTH緩解蛋白尿的機制迄今尚不清楚。本文將針對ACTH的生理作用及其緩解蛋白尿的療效機制進行全面深入的闡述。

促腎上腺皮質(zhì)激素：垂體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌多肽

促皮質(zhì)激素細胞約占垂體前葉細胞數(shù)的15%～20%，是體內(nèi)ACTH的主要來源。ACTH前體物是前阿黑皮素原（pre-POMC）。pre-POMC編碼區(qū)位于2p23.3，長約8kb，翻譯后剪切為267個氨基酸的阿黑皮素原（POMC）［1］。在垂體前葉細胞中，POMC被切割成N-端片段和C-端片段的β-促脂激素。N-端片段又被切割成較小的N-端片段和39肽的ACTH。不同種屬的ACTH的1～24和34～39位氨基酸殘基基本相同。其中1～24順序為生物活性序列，已能人工合成。第25～33順序是種屬差異部分及免疫特異性決定區(qū)域。ACTH體內(nèi)半衰期約15 min［2］（圖1）。

圖1 阿黑皮素原在腦垂體中的分解過程

ACTH是下丘腦-垂體-腎上腺軸的重要組成部分［3］，作用于腎上腺皮質(zhì)，促進糖皮質(zhì)激素分泌。機體ACTH和皮質(zhì)醇的分泌呈現(xiàn)脈沖式和晝夜節(jié)律性。每24h約有40次脈沖式分泌，皮質(zhì)醇分泌一般滯后于ACTH 15 min［1］。血漿ACTH早6～9點達高峰，然后逐漸下降，凌晨23～2點達谷值。身心應(yīng)激可以刺激下丘腦神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和精氨酸加壓素（AVP）。CRH和AVP經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)到達垂體，促進ACTH脈沖式釋放［4］。腎上腺糖皮質(zhì)激素可以反饋性抑制下丘腦室旁核CRH和AVP的合成釋放；還可以直接作用于垂體促皮質(zhì)激素細胞，抑制POMC的轉(zhuǎn)錄翻譯和ACTH的合成分泌。

促腎上腺皮質(zhì)激素：黑素皮質(zhì)素受體的激動劑

ACTH還是黑素皮質(zhì)素受體的激動劑［5］。黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)包括黑素皮質(zhì)素受體（MCR）、源自阿黑皮素原（POMC）的多肽激動劑以及Agouti和Agouti相關(guān)蛋白等內(nèi)源性拮抗劑［6］（表1）。黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)參與多種生理過程，包括色素沉著、腎上腺皮質(zhì)激素合成、機體能量平衡、尿鈉排泄、陰莖勃起和外分泌腺分泌［7］。除ACTH外，黑素皮質(zhì)素包括三種促黑素細胞激素（MSH），分別為α-MSH，β-MSH，γ-MSH。MCR有五種，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體A亞家族，具有七次跨膜結(jié)構(gòu)，可激活細胞內(nèi)cAMP通路［8］。五種 MCR組織分布和生物學功能并不相同。

表1 黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)的構(gòu)成

MC1R與ACTH和多數(shù)MSH具有高親和力。MC1R表達于皮膚、腎上腺、肺、淋巴結(jié)、卵巢、睪丸、垂體、胎盤、脾臟、子宮和腎臟。MC1R在黑色素細胞高表達，是人體皮膚主要黑素皮質(zhì)素受體，參與調(diào)節(jié)皮膚色素沉著。MC1R還分布于血管內(nèi)皮細胞，淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等免疫細胞，提示MC1R可能參與機體炎癥和免疫反應(yīng)。研究顯示，α-MSH可通過MC1R緩解包括腎炎在內(nèi)的多種炎性病變。相反，抑制小鼠MC1R功能，明顯加重實驗性結(jié)腸炎組織損傷。

MC2R對ACTH有高親和力，但不識別MSH。MC2R主要表達于腎上腺，參與調(diào)節(jié)腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌和皮質(zhì)增生。MC2R還表達于脂肪細胞，介導(dǎo)應(yīng)激誘發(fā)的脂肪降解。

MC3R表達于下丘腦弓狀核、邊緣系統(tǒng)、腦干以及胎盤和腸道組織。MC3R較多表達于心臟和腎臟，參與調(diào)節(jié)尿鈉排泄和心臟功能。MC4R廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各區(qū)域，包括皮質(zhì)、丘腦、下丘腦、腦干和脊髓。MC3R和MC4R與ACTH、α-MSH具有高親和力，在控制機體食欲和體重穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。MC4R基因敲除小鼠出現(xiàn)貪食、肥胖、胰島素抵抗和體重增加。MC3R基因敲除小鼠盡管食量不增加，但仍表現(xiàn)肥胖。此外，MC3R還有體溫和免疫調(diào)節(jié)作用，MC4R控制勃起功能、參與調(diào)節(jié)情緒、介導(dǎo)催情行為。

MC5R與ACTH和α-MSH具有同等親和力，表達于外分泌腺，參與調(diào)節(jié)體溫、機體免疫、皮脂腺分泌和性行為。抑制MC5R表達，小鼠皮脂分泌減少，出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)紊亂。MC5R還廣泛分布于腎上腺、脂肪細胞、肝臟、淋巴結(jié)、骨髓、胸腺、乳腺、睪丸、卵巢、垂體、子宮、食道、胃、十二指腸、肺、骨骼肌和腎組織。此外，MC5R表達于B淋巴細胞和T淋巴細胞。已有報道，α-MSH可以通過MC5R激活淋巴細胞JAK/STAT通路，誘導(dǎo)T細胞前體分化為CD4+ CD25+調(diào)節(jié)性T細胞。

總之，MCRs廣泛分布于機體多種組織器官（表2）。受體結(jié)合實驗顯示，ACTH與五種MCRs均具有較強親和力。ACTH可通過MCRs作用于黑色素細胞、脂肪細胞、免疫細胞、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在正常機體內(nèi)發(fā)揮不可或缺的生理功能。POMC無義突變患者，體內(nèi)缺乏ACTH，表現(xiàn)腎上腺功能不全、早發(fā)性重癥肥胖、紅發(fā)等異常癥狀［9］。腎組織表達多種MCR，ACTH可能通過MCR對腎臟生理病理過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［10-12］。

表2 黑素皮質(zhì)素受體體內(nèi)分布及其生物學功能

生理學功能

促腎上腺皮質(zhì)激素分泌和皮質(zhì)增生 應(yīng)激通過刺激下丘腦分泌CRH，促進垂體細胞分泌ACTH。ACTH與腎上腺束狀帶和網(wǎng)狀帶細胞MC2R結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷升高，促進皮質(zhì)醇合成釋放［13］。皮質(zhì)醇參與機體多項生理過程，包括：（1）維持血壓及心血管功能；（2）抑制免疫炎癥反應(yīng)；（3）維持血糖；（4）調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪的代謝。當血皮質(zhì)醇濃度超過閾值時，皮質(zhì)醇反饋抑制下丘腦分泌CRH，抑制垂體ACTH和腎上腺皮質(zhì)醇的分泌。這種反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)醇呈現(xiàn)脈沖式釋放。ACTH還對腎上腺球狀帶細胞分泌鹽皮質(zhì)激素有較弱的促進作用。

ACTH除刺激糖皮質(zhì)激素分泌，還參與促進束狀帶和網(wǎng)狀帶的增生。切除動物腺垂體后，糖皮質(zhì)激素分泌停止，腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶萎縮；補充ACTH，萎縮的腎上腺組織及分泌功能恢復(fù)。球狀帶由于存在Ang II和鉀離子刺激，可以維持正常結(jié)構(gòu)和功能。大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，反饋抑制ACTH，可導(dǎo)致網(wǎng)狀帶、束狀帶萎縮，機體皮質(zhì)醇和雄激素水平下降。

腎上腺以外的生理學作用 ACTH具有降脂作用。ACTH通過N端片段與脂肪細胞MC2R結(jié)合，促進脂肪降解［14］。健康志愿者注射ACTH后，血清膽固醇、三酰甘油降低；對照者服用地塞米松后，體內(nèi)血脂水平無顯著降低。在體外HepG2細胞實驗中，ACTH選擇性抑制載脂蛋白B（ApoB）的表達和分泌。ACTH可降低所有含ApoB的脂蛋白，包括LDL、VLDL和Lp（a）［15］。ACTH還能增強肝細胞LDL受體活性，促進肝細胞對脂蛋白的清除。ACTH不足導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積，棕色脂肪轉(zhuǎn)換為白色脂肪［16］。

既往研究發(fā)現(xiàn)，ob/ob小鼠的垂體中葉能夠分泌類促腎上腺皮質(zhì)素垂體中葉肽（CLIP），刺激胰島素分泌［17］。CLIP實際上是ACTH的18～39片段。通過消化裂解CLIP得ACTH 22～39片段，該片段具有與天然CLIP相同抗原性和胰島素促泌作用［18］。然而ACTH 25～39片段卻缺乏相應(yīng)活性，提示ACTH 22～39 N端Val-Tyr-Pro在胰島素促泌中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ACTH 1～39在體內(nèi)可以被降解為含有ACTH 22～39 N端Val-Tyr-Pro的多種片段，發(fā)揮胰島素促泌作用。

此外，ACTH通過裂解為α-MSH，參與調(diào)節(jié)皮膚和毛發(fā)色素沉著以及皮脂腺分泌；通過作用于B淋巴細胞、T淋巴細胞和粒細胞表面受體，調(diào)節(jié)免疫功能［19］；通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)MC3R、MC4R結(jié)合，調(diào)節(jié)機體神經(jīng)系統(tǒng)功能。ACTH還可以增強機體性功能，抑制焦慮、增強短期記憶，提高機體警覺性和運動能力［20］。

在腎臟疾病中的應(yīng)用

動物實驗研究 既往在缺血再灌注、腎毒性、尿路梗阻等多種模型中均證實，MSH尤其α-MSH能夠有效減輕腎臟病變［21，22］。ACTH與五種MCRs均能高親和力結(jié)合，因而可能具有與MSH同等的腎臟保護作用。近期我們研究小組的工作證實，天然ACTH能夠有效緩解腫瘤壞死因子α（TNF-α）導(dǎo)致的急性腎損傷（AKI）［23］。即使在低劑量ACTH（2.5 IU/kg），也能有效恢復(fù)腎臟血流動力，改善腎功能，顯著增加存活率。ACTH能夠有效抑制TNF-α導(dǎo)致的腎小管上皮細胞空泡變性、細胞壞死、刷狀緣脫落、細胞扁平、細胞核形態(tài)異常等病變。炎癥和細胞凋亡是AKI發(fā)生中兩個關(guān)鍵因素。ACTH能夠顯著抑制腎臟巨噬細胞浸潤，有效抑制腎小管上皮細胞凋亡。ACTH對腎臟保護作用可能與其刺激腎上腺糖皮質(zhì)激素有關(guān)。但在ACTH劑量增至5 IU/kg后，盡管體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平已達平臺期，ACTH腎臟保護作用仍呈劑量依賴性增加；提示ACTH還存在糖皮質(zhì)激素之外的療效機制。既往有報道，ACTH在慢性腎臟疾病模型中，能夠有效緩解蛋白尿，減輕腎臟損傷，延緩腎功能減退。采用人工合成的ACTH 10μg/d治療被動型Heymann腎炎（PHN）模型4周，能使小鼠白蛋白尿降低近50%，顯著改善腎臟病理和足細胞超微結(jié)構(gòu)病變［11］，療效與α-MSH以及MC1R特異性激動劑相近，提示ACTH可能通過作用于MC1R發(fā)揮腎臟保護作用。同時盡管蛋白尿顯著下降，腎小球C5b-9沉積沒有明顯改變，提示ACTH并非通過免疫抑制，而是通過直接作用于足細胞來發(fā)揮療效。有研究證實，足細胞表面存在MC1R受體，MC1R激動劑能夠有效緩解PHN大鼠腎臟損害，減少尿液丙二酰硫脲活性物質(zhì)的排泄。近期我們研究小組在5/6腎切除模型中也證實［24］，天然ACTH存在直接足細胞保護作用。腎臟次全切除術(shù)后予ACTH隔日10 IU/kg持續(xù)兩周，發(fā)現(xiàn)蛋白尿顯著減少，腎血流量和血菊粉清除率增加，血清肌酐降低。ACTH顯著改善腎臟病變，抑制腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎臟炎癥和腎小管萎縮。ACTH對系統(tǒng)血壓、腎臟/體重比沒有影響，提示ACTH并非通過改善系統(tǒng)血流動力學或降低殘余腎的代謝發(fā)揮療效。由于糖皮質(zhì)激素明顯加重5/6腎切除模型動物的蛋白尿和腎臟損傷，ACTH療效也與其刺激糖皮質(zhì)激素分泌無關(guān)，故ACTH對腎臟足細胞存在直接的保護作用。我們觀察到，ACTH能顯著抑制足突融合、細胞凋亡，上調(diào)足細胞vimentin、nephrin、WT-1的表達。

臨床研究 人工合成的ACTH能夠有效緩解膜性腎?。∕N）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）、微小病變腎病、膜增生性腎炎、系膜毛細血管內(nèi)增生性腎炎、糖尿病腎病（DN）、遺傳性腎炎等多種腎臟疾病。Berg等［25］首次報道ACTH具有降蛋白尿作用，在其初期研究中納入14例特發(fā)性膜性腎?。↖MN）患者，每周兩次注射人工合成的ACTH（1～24）。通過劑量效應(yīng)觀察，發(fā)現(xiàn)1 mg 2次/周，能夠獲得較好療效-風險比。ACTH治療組血脂、尿蛋白降低，腎功能顯著改善。其中5例既往激素抵抗的患者均獲得顯著療效，提示ACTH療效與其刺激糖皮質(zhì)激素分泌無關(guān)。ACTH緩解蛋白尿的療效與大劑量免疫抑制劑相當。Ponticelli等［26］納入32例IMN，比較了ACTH與免疫抑制療法的療效差異。ACTH組采用人工合成ACTH，劑量1 mg 2次/周，療程12個月；免疫抑制組采用甲潑尼龍與氮芥或環(huán)磷酰胺聯(lián)合療法，療程6個月以上。結(jié)果顯示，免疫抑制組緩解率為75%，ACTH組緩解率為83%，后續(xù)隨訪24個月兩組尿蛋白無顯著差異。ACTH的遠期療效與其療程有關(guān)。Hofstra等［27］報道ACTH治療9個月，75%病例獲得臨床緩解，但后續(xù)隨訪3個月復(fù)發(fā)率較高。Berg等［25］報道，療程8周的患者在停藥后很快復(fù)發(fā)，而療程1年患者，后續(xù)觀察18個月，病情能持續(xù)緩解。另一項研究中，Picardi等［28］報道5例IMN患者接受ACTH治療12個月，隨訪26個月持續(xù)緩解。

天然ACTH同樣能有效減少患者蛋白尿。Bomback等［29］報道21例不同病因NS患者，接受ACTH治療（80U，2次/周），療程6個月，47%（9例）患者獲得臨床緩解。其中高達70%的難治性MN患者獲得緩解，提示ACTH能夠有效治療MN。Tumlin［30］報道采用ACTH治療大量蛋白尿DN患者隨機對照臨床研究。納入18例患者，隨機分組皮下注射ACTH 6個月，劑量分別為16或32U，2次/周。兩組患者蛋白尿均顯著下降，腎功能維持穩(wěn)定。由于天然ACTH能夠維持β細胞生長發(fā)育、促進胰島素釋放，ACTH治療DN的療效是否與其胰島素促泌作用有關(guān)尚需研究。

不良反應(yīng) 臨床報道多數(shù)患者能夠耐受療程6～12個月16U或32U或80U 2次/周的天然ACTH，或1 mg 2次/周的人工合成ACTH［25，26，31］。接受ACTH治療的患者可能出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素樣作用，例如Cushing綜合征、糖耐量異常、失眠等，但較輕微。部分患者可能由于水鈉潴留、血鉀丟失，出現(xiàn)血壓增高。少數(shù)患者出現(xiàn)機會感染。另外由于ACTH可以活化皮膚黑素細胞表面MC1R，患者可能出現(xiàn)色素沉著。此外少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)情緒異常。

作用機制

既往認為，ACTH可能通過作用于腎上腺MC2R、刺激糖皮質(zhì)激素分泌，緩解蛋白尿。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)：盡管與糖皮質(zhì)激素療效接近，接受ACTH治療的患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平遠低于直接接受糖皮質(zhì)激素治療的患者［25］；部分糖皮質(zhì)激素治療抵抗患者，但接受ACTH治療后仍有效。所以ACTH并不僅僅依賴于糖皮質(zhì)激素，還可能通過非糖皮質(zhì)激素途徑發(fā)揮療效。

降血脂作用 血脂異常參與腎組織損傷。腎小球細胞表達有LDL和氧化LDL受體，例如凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體LOX。LOX受體活化，引起氧化應(yīng)激、核因子κB（NF-κB）激活，導(dǎo)致腎臟細胞損傷［32］。卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶或ApoE缺陷患者體內(nèi)，血脂沉積導(dǎo)致腎小球硬化。制備嘌呤霉素足細胞損害模型，野生型小鼠較難誘發(fā)NS；ApoE敲除后，小鼠體內(nèi)血脂顯著增高，出現(xiàn)大量蛋白尿和顯著足細胞損害；提示血脂紊亂在NS發(fā)病中發(fā)揮重要作用［33］。臨床NS患者體內(nèi)ApoJ顯著下降，血脂異常增高。他汀類藥物能有效降低血脂，減少MN患者蛋白尿。

既往報道NS患者接受長程糖皮質(zhì)激素治療，體內(nèi)LDL、VLDL顯著增加。相反，ACTH能顯著降低含ApoB的脂蛋白，包括VLDL、LDL和Lp（a）。ACTH腎臟保護可能與其降脂作用有關(guān)。盡管具體機制尚不明確，已有體外研究顯示ACTH能夠增強肝細胞LDL受體活性，增加對脂蛋白的清除，抑制肝細胞脂肪酶活性［15］。此外有報道稱，ACTH可以增加患者體內(nèi)ApoE和ApoJ水平。ApoE、ApoJ可能中和FSGS患者體內(nèi)循環(huán)因子，緩解蛋白尿。ApoJ還能通過與C5b-9競爭性結(jié)合足細胞表面受體megalin，抑制足細胞損害。

免疫調(diào)節(jié)作用 放射標記顯示，T細胞和B細胞表面存在ACTH高親和力受體。Andersen等［34］報道所有類型的人體外周淋巴細胞表面均表達有MCR。MC1R、MC2R、MC3R、MC5R高表達于CD4+Th細胞，中等量表達于NK細胞、單核細胞和粒細胞。B淋巴細胞表面表達有MC1R、MC3R。ACTH或MSH可以與細胞表面黑素皮質(zhì)素受體結(jié)合，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫平衡、抑制自身抗體生成、清除體內(nèi)免疫因子，緩解腎臟疾病。Cooper等［35］報道，α-MSH可以通過巨噬細胞表面MC1R，抑制LPS誘導(dǎo)的細胞活化；通過MC5R，誘導(dǎo)前T細胞分化為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞；通過單核細胞表面MC1R、B淋巴細胞表面MC3R，調(diào)節(jié)細胞活性。

腎臟保護作用 ACTH對足細胞病、血栓性微血管病、AKI均有較好療效。腎組織表達多種MCR，提示ACTH可通過MCR對腎臟病理生理過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。但迄今關(guān)于腎組織MCR的表達仍存爭議。Ni等［36］報道小鼠腎組織表達 MC3R、MC4R和MC5R。Lee等［12］報道大鼠腎組織僅表達MC1R、MC3R。PCR檢測人體腎組織，發(fā)現(xiàn)MC5R高表達，MC2R低表達。但又有研究報道，人體腎組織、體外培養(yǎng)人體足細胞、內(nèi)皮細胞和腎小管上皮細胞僅表達MC1R，所以后續(xù)需要進一步驗證研究。

調(diào)節(jié)膽堿能抗炎通路 膽堿能抗炎通路（cholinergic antiinflammatory pathway）的迷走神經(jīng)輸出信號，通外周細胞的膽堿能受體，發(fā)揮重要的炎癥調(diào)控作用［37］。電刺激迷走神經(jīng)可以顯著抑制肝臟、脾臟、心、腎組織表達腫瘤壞死因子α（TNF-α），降低內(nèi)毒素休克模型TNF-α水平。采用膽堿能受體激動劑或煙堿，能夠有效緩解缺血再灌注模型小鼠腎臟炎癥反應(yīng)?；罨憠A能受體，能夠顯著抑制內(nèi)皮細胞活化和淋巴細胞浸潤。體外實驗顯示，乙酰膽堿與巨噬細胞結(jié)合，能夠抑制細胞活化和炎癥因子釋放。ACTH結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)MCRs，可能激活中樞抗炎信號，通過膽堿能抗炎通路，發(fā)揮腎臟保護作用。

天然和人工合成的促腎上腺皮質(zhì)激素

天然ACTH制劑大多來自豬垂體。人工合成的24肽ACTH類似物，氨基酸序列和天然ACTH氨基端24個氨基酸相同，適用于對于天然豬ACTH有過敏反應(yīng)或無效的患者。但人工合成的ACTH（1～24）與天然ACTH藥物動力學存在差異。ACTH（25～39）片段與ACTH體內(nèi)穩(wěn)定性有關(guān)。天然ACTH體內(nèi)半衰期約為15 min，人工合成ACTH（1～24）體內(nèi)半衰期僅為7 min。將ACTH 39位Phe替換為Cys后，ACTH與體內(nèi)白蛋白和細胞膜受體親和力增高，體內(nèi)半衰期明顯延長（45.6 min）［38］。所以在診斷性刺激實驗中通?？梢圆捎肁CTH（1～24），這樣有利于診斷試驗后迅速清除。另一方面，人工合成ACTH 1～24由于沒有C端序列，缺乏營養(yǎng)胰島β細胞和胰島素促泌作用。

小結(jié)：越來越多臨床證據(jù)表明，ACTH能夠緩解NS患者蛋白尿，且不良反應(yīng)少。但迄今大多是單中心非隨機臨床研究，需要進一步開展多中心隨機對照研究加以驗證，并延長隨訪期限。ACTH療效機制可能與其促進糖皮質(zhì)激素分泌、降低血脂、免疫調(diào)節(jié)以及腎臟直接保護作用有關(guān)，但迄今尚不明確。后續(xù)需要綜合多種研究手段，進一步研究闡述ACTH治療腎臟疾病的各種療效機制。

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Role of adrenocorticotropin therapy in proteinuric nephropathies

BAO Hao1，GONGRu-jun21Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China
2Division of Kidney Disease and Hypertension，Brown University School of Medicine，Providence，Rhode Island 02903，USA Corresponding author：GONG Ru-jun（E-mail：Rujun_Gong@Brown.edu）

Despite the advances in immunosuppression and blockade of the renin-angiotensin-aldosterone cascade，the refractory nephrotic syndrome remains to be a therapeutic challenge.Adrenocorticotropin（ACTH），a pituitary neuroimmunoendocine polypeptide，was widely used about half century ago as an effective therapy for childhood nephrotic syndrome but has since largely been replaced by less costly，orally administered synthetic glucocorticoids.In addition to controlling steroidogenesis as a component of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，ACTH also acts as an important physiological agonist of the melanocortin system.Lately，accumulating clinical and experimental evidence suggests that ACTH possesses anti-proteinuric，lipid lowering and reno-protective activities.ACTH therapy is prominently effective in inducing remission of nephrotic syndrome in patients with a variety of proteinuric nephropathies，even those resistant to steroids and other immunosuppressants.This review describes the biology and physiology of ACTH，with particular emphasis onmelanocortin effects.Findings from the latest clinical trials are also discussed with perspectives on potential applications of ACTH as a treatment for nephrotic glomerulopathies.

adrenocorticotropin kidney disease podocyte proteinuria

2011-03-03

（本文編輯 心 平）

1南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 全軍腎臟病研究所（南京，210002）；2美國布朗大學醫(yī)學院腎臟科

龔如軍（E-mail：Rujun_Gong@Brown.edu）