發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大

宮立眾，黃毅雄，趙德峰，李 莉，黃友章，沈建良

(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京100048)

病歷摘要

患者男，18歲。因發(fā)熱、黃疸16個月于2010年11月19日入院?；颊哂?009年7月開始無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達40.2℃，熱型無明顯規(guī)律，并出現(xiàn)進行性加重的皮膚鞏膜黃染。2009年10月19日到當?shù)蒯t(yī)院就診，經(jīng)臨床和實驗室檢查考慮自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝炎化)、膽囊炎等給予多種保肝藥物+抗生素+激素(強的松20 mg/d)治療50 d出院。出院后仍有發(fā)熱，體溫波動在38℃左右，肝臟進行性腫大，于2010年8月6日就診長沙某醫(yī)院，考慮血液系統(tǒng)惡性疾病，淋巴瘤可能性大，為進一步診治來本院就診。入院查體:T 38.7℃，P 106次/min，R 22次/min，BP 100/60 mmHg。神志清楚，自動體位。全身皮膚黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。眼結(jié)膜蒼白，鞏膜黃染。腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張;肝大，肋下13 cm，質(zhì)中，無壓痛;脾腫大，肋下20 cm;雙下肢對稱性凹陷性水腫。輔助檢查:Hb 77 g/L，WBC 2.53 ×109/L，PLT 114 ×109/L;TG 4.56 mmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 249 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 75 U/L，TBIL 251 μmol/L，DBIL 126 μmol/L，TP 48 g/L，ALB 20 g/L;血鈉132 mmol/L，血鉀2.6 mmol/L。尿常規(guī)示尿膽原(++++)。PT 18 s，APTT 45.3 s，F(xiàn)ib 1.85 g/L，血清鐵蛋白 626 μg/L，LDH 275 U/L，CA19-9 509.7 kU/L。EB 病毒核酸定量1.82×107/L，巨細胞病毒核酸正常。外周血白細胞分類提示中性粒細胞核左移，可見有核紅細胞，異淋占4%。骨穿細胞形態(tài)提示骨髓增生明顯活躍，?！眉t=2.51∶1。粒系各階段均有，部分細胞體積偏大、核腫脹;紅系以中晚幼紅為主，多核，有分裂相，成熟紅細胞大小不等。淋巴細胞比例偏低，巨核細胞多，可見小巨核，有漿細胞和網(wǎng)狀細胞，退化細胞多見，偶見分類不明細胞。骨髓免疫分型:R3細胞占7.11%(占全部有核細胞)，表達 CD56、CD20、CD2、CD7、CD45，不表達 CD23、CD5、CD19、kappa、lammbda、CD158b、CD158e、TCRrd、CD4、CD8、cCD3、TdT、CD34;SSC 大，為異常NK細胞。骨髓活檢病理未見明確異常。染色體核型46，XY。2010年12月2日另一側(cè)髂后骨髓檢查與第1次結(jié)果基本相同，未見明顯異常。PET-CT示:全腦葡萄糖代謝彌漫性減低，右側(cè)顳肌外方小結(jié)節(jié)葡萄糖代謝輕度增高;兩側(cè)胸膜下少許微結(jié)節(jié)，心包少量積液，肝脾腫大，肝密度減低，葡萄糖代謝減低。脾亢、門靜脈高壓，腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)，約1.4 cm ×1.2 cm ×2.1 cm。2010 年 11 月 25日腹股溝淋巴結(jié)穿刺活檢病理示橫紋肌及脂肪組織內(nèi)可見極少許淋巴結(jié)組織，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)存在，淋巴竇擴張，淋巴細胞減少，未見腫瘤性病變。一步法免疫組化標記淋巴細胞CD56(-)、GrB(-)。外周血免疫分型:異常表達的NK細胞占14.80%(占全部有核細胞)。外周血IgH基因重排、TCRγ基因重排、TCRδ基因重排全部陰性。2010年12月2日復(fù)查肝功:TBIL 392.10 μmol/L，DBIL 159.0 μmol/L，TP 53 g/L，ALB 31 g/L，GPT 103.0 U/L，EB 病毒核酸定量 1.0 ×108/L。2010年12月2日開始使用靜脈甲基潑尼松龍60 mg/d，當天體溫下降到正常。2010年12月6日肝縮小2 cm，脾縮小3 cm，TBIL從 392 μmol/L下降到 227 μmol/L，Hb 85 g/L，WBC 1.85×109/L，PLT 108×109/L(輸2單位紅細胞后)。2010年12月8日自動出院。

討論

住院醫(yī)師:該患者以發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大為主要臨床表現(xiàn)，實驗室檢查示不同程度的血細胞減少，肝功能異常;骨髓和血中出現(xiàn)顆粒淋巴細胞，細胞主要表達表達CD56、CD20、CD2、CD7、CD45str，SSC大，為異常 NK 細胞。EB病毒核酸定量明顯升高，染色體核型分析正常，IgH、TCRγ、TCRδ基因重排(-)?；颊叨嗵幥筢t(yī)，檢查資料已經(jīng)比較全面，但診斷還不夠明確。

主治醫(yī)師:該患者主要以發(fā)熱、黃疸和肝脾腫大為主要臨床表現(xiàn)，骨髓和外周血可見顆粒淋巴細胞，免疫表型為異常NK細胞，染色體核型分析無異常，無IgH基因重排和TCR基因重排。結(jié)合臨床表現(xiàn)、血象、骨髓細胞形態(tài)、免疫表型等綜合分析，可以排除慢性NK細胞淋巴細胞增多癥、T細胞型大顆粒淋巴細胞增多癥、NK/T細胞淋巴瘤、原始NK細胞白血病，應(yīng)診斷為侵襲性NK細胞白血病(ANKL)。這樣，可以基本能解釋現(xiàn)在患者的主要臨床發(fā)現(xiàn)。但是，不能解釋兩次骨髓活檢無異常、血細胞減少、CA19-9升高、EB病毒核酸定量升高，且細胞免疫表型和文獻不完全一致。

副主任醫(yī)師甲:同意診斷為ANKL。ANKL現(xiàn)在還沒有統(tǒng)一的診斷標準，一般認為在患者有發(fā)熱、黃疸，肝脾和淋巴結(jié)腫大的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)不同程度的血細胞一系或多系減少，大顆粒淋巴細胞比例增加，肝功能異常，EB病毒抗體陽性;骨髓涂片或活檢可見較多的大顆粒淋巴細胞增加、浸潤，細胞免疫表型為異常NK細胞，表達CD56、CD2，并未強調(diào)異常NK細胞達到一定比例。此例患者前后兩次骨髓活檢未見異常，但骨髓流式細胞免疫分型可見異常NK細胞，可能與NK細胞為終末成熟細胞、片狀浸潤骨髓、活檢取材有限造成骨髓病理改變不明顯有關(guān)，惜未作骨髓病理標本NK細胞組化染色。

副主任醫(yī)師乙:此例患者血細胞減少可能是復(fù)合性的，ANKL多合并反應(yīng)性嗜血細胞綜合征。本例患者出現(xiàn)貧血、白細胞減少，血小板計數(shù)為正常低限值，骨髓提示嗜血現(xiàn)象。分析血細胞減少的原因除了骨髓腫瘤細胞浸潤導致造血受到抑制外，還有嗜血現(xiàn)象和脾臟腫大導致血細胞破壞增加。CA19-9并非特異性指標，多種情況下可見其升高。文獻報告1例臺灣老年女性ANKL患者也發(fā)現(xiàn)CA19-9升高，推測其原因可能與NK細胞累及胰腺或者腹膜后包塊壓迫胰腺有關(guān)。此例患者沒有胰腺受壓或浸潤的證據(jù)，可能與肝功受損重度黃疸有關(guān)。

主任醫(yī)師甲:此例患者異常NK細胞主要表達CD2、CD7、CD20、CD45、CD56，不表達 CD4、CD5、CD8、CD19、CD23、CD34、CD158b、CD158e、cCD3、kappa、lammbda，、TCRrd、TdT，主要是NK細胞異常表達了CD20。文獻上報道的ANKL細胞主要表達CD56、CD2，在此基礎(chǔ)上不同患者有不同的附加CD分子表達。不同患者的不同CD分子表達提示了腫瘤細胞的異質(zhì)性。腹股溝腫大淋巴結(jié)穿刺活檢沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤性改變，免疫組化AB/PAS(-)，病理切片原位雜交EBER陽性，血中EB病毒核酸定量明顯升高，提示EB病毒感染在其發(fā)病中起一定的作用。

主任醫(yī)師乙:同意大家的看法。ANKL是一種罕見來源NK細胞的高度侵襲性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，報道主要見于亞洲人，1990年由Imamura提出并命名，發(fā)病與EB病毒感染密切相關(guān)。2001年WHO造血組織和淋巴組織腫瘤分類中將其列入成熟T/NK細胞腫瘤，成為一個獨立的病種。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱為最常見，其次為肝、脾和淋巴結(jié)腫大，也可表現(xiàn)黃疸、皮疹、盜汗、消瘦等，診斷時可有不同程度的一系或多系血細胞減少。白細胞分類可見異常大顆粒淋巴細胞增加，此種細胞體積大，胞質(zhì)豐富，可見數(shù)量不等的嗜天青顆粒。骨髓中也可見不同程度大顆粒淋巴細胞比例增加。該病常進展迅速，生存期短，預(yù)后惡劣，對常用化療方案效果差，對hyper-CVAD、左旋門冬酰胺酶為主的聯(lián)合化療或者造血干細胞移植可能有較好的治療效果。

后記:患者出院后繼續(xù)口服醋酸潑尼松片60 mg/d，無好轉(zhuǎn)，于2011年1月20日死亡。