抗甲狀腺藥物誘導的抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎

李 欣 綜述 陳 楠 審校

以丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、他巴唑(thiamazole，MMI)等為代表的抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs，ATD)廣泛應(yīng)用于臨床甲狀腺功能亢進(甲亢)的治療，然而這些藥物也是導致藥物相關(guān)性血管炎最常見的原因之一。與原發(fā)性小血管炎相比，這些藥物引起的腎臟血管炎有其特殊之處。

中性粒細胞胞質(zhì)抗體(antieutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性小血管炎是一類主要累及小血管壁，以血管壁纖維素壞死樣炎癥為主要病理特征，臨床上常合并血清ANCA陽性的免疫異常疾病。除原發(fā)性小血管炎病因不明之外，尚有部分血管炎與藥物有關(guān)，ATD為常見致病藥物。1992年，Stankus等[2]報道了第1例PTU相關(guān)性小血管炎，患者為一位72歲女性Graves病患者，服PTU后出現(xiàn)肺出血及皮膚紫癜，血清學檢查證實ANCA陽性；Kawachi等[2]于1995年報道了第1例MMI致病病例。此后，有關(guān)ATD致血管炎樣病變的報道逐漸引起臨床工作者的重視。目前主要集中在PTU，但其他ATD[(如MMI、苯甲基硫氧嘧啶(benzylthiouracil，BTU)、卡比馬唑(carbazole)等]亦有零星報道。

臨床特點

ATD致ANCA陽性率的報道國內(nèi)外差異較大，PTU引起ANCA異常的發(fā)生率約4.1%～64%，無癥狀血清ANCA陽性者可占用藥者的32%～41%，但具臨床表現(xiàn)者年發(fā)病率卻低于1/10 000[3]。MMI引起的血管炎較少，ANCA陽性率大多<7%，在與PTU的對照研究中證實其致病率顯著低于PTU；Noh等[3]認為PTU致病率約為MMI的40倍[3]。國外文獻中亦有BTU及卡比馬唑致病的零散報道[4,5]。由于這兩種藥物臨床應(yīng)用相對局限，有關(guān)報道較少，但仍可提示不同ATD致病能力可能不同，其中PTU具有更高的危險性?；颊咴l(fā)病以Graves病多見，橋本氏甲狀腺炎及其他甲亢性疾病如多結(jié)節(jié)毒性甲狀腺腫亦有部分報道；ANCA陽性率與甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)滴度相關(guān)，提示甲亢本身嚴重程度與發(fā)病率相關(guān)，因而有人指出除ATD作用以外，甲狀腺本身功能狀態(tài)及免疫調(diào)節(jié)紊亂可能也是誘發(fā)因素之一。這類患者以年輕女性居多，可能與甲亢患者性別及年齡分布有關(guān)；兒童甲亢患者患病的危險性似較成人顯著，有報道幼年起病的Graves病患者服用PTU后ANCA陽性率高達64%[3]，因而兒童甲亢患者應(yīng)慎用PTU。

ATD劑量與療程是否與發(fā)病率相關(guān)目前尚無統(tǒng)一觀點，Noh等[3]曾報道92例ATD相關(guān)性血管炎患者，平均起病時間42月(1～372月)，PTU中位劑量200 mg/d(50～450 mg/d)，MMI 15 mg(2.5～45 mg/d)；Sghiri等[5]在36.99%(27/73例)BTU致病患者中同樣未發(fā)現(xiàn)ANCA陽性率與療程相關(guān)[平均療程24月(0.5～144月)]，因而多數(shù)學者認為本病與藥物接觸時間長短及劑量無明顯相關(guān)性，而與患者個體差異及機體免疫狀態(tài)有關(guān)；但也有不同意見，Cin等[7]指出藥物劑量較大及療程長者(>24個月)具有更高的危險性，甲亢復發(fā)導致ATD重復使用或加量可能是誘因。有學者觀察到ATD相關(guān)性血管炎患者人群中白癜風、硬皮病等自身免疫性疾病發(fā)病率較對照人群增高，提示本身處于自身免疫紊亂狀態(tài)的人可能對ATD具有更高的敏感性。此外亦有妊娠婦女發(fā)生本病的報道，可能與妊娠期體內(nèi)免疫狀態(tài)改變有關(guān)，但由于缺乏大宗數(shù)據(jù)，因此沒有證據(jù)顯示妊娠婦女發(fā)病率高于普通ATD服用者。

各類ATD所致ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)臨床表現(xiàn)類似，均以發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力及流感樣癥狀等非特異性癥狀常見；其皮膚病變突出，某些患者僅有皮膚癥狀，最常見為蕁麻疹樣皮疹及紫癜樣皮損，其次為皮膚黏膜壞死性潰瘍，亦有壞疽性膿皮病、大皰性紅斑狼瘡樣皮損、指趾端壞疽等少見皮膚血管炎表現(xiàn)；皮膚病變累及四肢遠端、面部、前胸及耳輪，皮膚活檢常提示白細胞破碎性血管炎[8]；腎臟受累常見血尿、蛋白尿(腎病范圍蛋白尿并不多見)、管型尿，可伴腎功能受累，部分患者表現(xiàn)為急性腎功能衰竭(ARF)[9]；腎活檢病理改變則常表現(xiàn)為局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎；呼吸道癥狀可有咳嗽、痰血、肺部浸潤及小結(jié)節(jié)影[10]，重癥者出現(xiàn)彌漫性肺出血、呼吸衰竭及嚴重的肺-腎綜合征，肺活檢示急性肺泡內(nèi)出血、毛細血管內(nèi)血栓、含鐵血黃素細胞沉積、肺小血管纖維素樣壞死及管周炎細胞浸潤；此外還可伴有周圍感覺神經(jīng)病變、輕度貧血、腹瀉、眼部癥狀如鞏膜炎、角膜炎及脈絡(luò)膜炎、耳鼻癥狀如鼻塞及鼻分泌物、鼻咽部潰瘍、雙側(cè)進行性感音性聽力下降[11]，神經(jīng)系統(tǒng)病變極為少見[12,13]?？傮w而言，本病與原發(fā)性AAV相比有如下幾點差異[14]：(1)原發(fā)性AAV好發(fā)于中老年男性，而本病多見于年輕女性，這其原發(fā)病特點有關(guān)；(2)皮膚表現(xiàn)顯著(確診時間短)，因此易較早引起患者警覺和重視；(3)原發(fā)性AAV患者常見發(fā)熱(尤其是>38.5℃高熱)、消瘦、肺腎受累(尤其是急性、急進性腎功能衰竭或嚴重的肺-腎綜合征)、五官及神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng))受累，且神經(jīng)病變主要涉及外周感覺神經(jīng)，而本病上述癥狀表現(xiàn)不突出；(4)原發(fā)性AAV患者即使予以強有力的治療干預，但仍有明顯的復發(fā)傾向，且最終進入終末期腎臟病(ESRD)的比例高，而本病如能及時停藥，往往可避免ESRD的發(fā)生。

ANCA檢測及其特點

ANCA為本病特異性血清標志物，絕大多數(shù)患者血清可檢出MPO-ANCA，PR3-ANCA亦有少量報道。Choi等[15]曾報道1例韋格納肉芽腫患者服用PTU后血清PR3-ANCA轉(zhuǎn)型為MPO-ANCA，并于撤藥后恢復為PR3-ANCA，說明本病致病過程中MPO-ANCA起主要作用。除MPO-ANCA及PR3-ANCA外，患者血清?？赏瑫r識別多種非典型ANCA靶抗原，如乳鐵蛋白、人中性粒細胞彈力蛋白酶、組蛋白酶G、殺菌/膜通透性增高蛋白等，這些非典型ANCA往往強烈提示藥物相關(guān)性血管炎或其他非血管炎性疾病如炎癥性腸病、慢性感染等。值得一提的是，患者ANA、AHA、抗心磷脂抗體、冷球蛋白、ds-DNA抗體及抗微粒體抗體等檢出率均高于原發(fā)性AAV[14]，與非典型ANCA類似，均為藥物誘導的B細胞多克隆反應(yīng)及免疫紊亂，這一特點在PTU及MMI致病者中均有報道。

多數(shù)學者認為本病與原發(fā)性AAV相似，疾病活動度與ANCA滴度平行。一些ANCA水平較低者僅有單純血清學異常或輕度非特異性癥狀，滴度上升至一定水平時方有明顯臨床表現(xiàn)，而病情控制時滴度則下降；但臨床上亦有疾病活動度與抗體滴度不一致的情況。長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，即使予以停藥或免疫抑制治療，部分緩解期患者始終保持ANCA陽性或滴度下降緩慢，尤其發(fā)病時ANCA滴度較高者。由此可見本病血清中MPO-ANCA滴度并非為影響血管炎活動度的唯一因素。

ATD致病機制

ATD致ANCA相關(guān)性血管炎機制較為復雜，其ANCA介導的中性粒細胞激活及炎性介質(zhì)釋放過程與原發(fā)性AAV相比，具有藥物相關(guān)性血管炎多克隆性自身免疫反應(yīng)的特點，其中以PTU研究較為透徹，主要理論如下：(1)免疫調(diào)節(jié)紊亂學說[16]：PTU代謝產(chǎn)物作為底物與三磷酸胸腺嘧啶競爭抑制外周血淋巴細胞DNA合成導致免疫調(diào)節(jié)異常；(2)半抗原學說[17]：PTU在體內(nèi)作為MPO的酶反應(yīng)底物，代謝產(chǎn)物作為半抗原與中性粒細胞內(nèi)大分子胞質(zhì)抗原或核抗原結(jié)合，以半抗原形式激活自身免疫；(3)變構(gòu)學說[18]：PTU可在中性粒細胞內(nèi)積聚并與MPO分子結(jié)合導致其空間構(gòu)象改變，誘導敏感個體產(chǎn)生抗MPO抗體；(4)中性粒細胞激活學說[19]：感染等刺激因素可激活中性粒細胞脫顆粒釋放MPO，將PTU轉(zhuǎn)化為硫基PTU，致敏T細胞，進而活化B細胞，產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體介導血管損傷。這可以解釋為何ATD相關(guān)性血管炎患者發(fā)病前數(shù)周?？梢娚虾粑栏腥净蛄鞲袠影Y狀，提示感染可能在中性粒細胞激活及發(fā)病過程中起重要作用；(5)抗內(nèi)皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibody，AECA)學說[20]：有人觀察到患者活動期血清AECA陽性而于緩解期轉(zhuǎn)陰，而單純ANCA陽性無癥狀者AECA陰性。AECA可能具有獨立于ANCA之外的致病作用，至少與疾病活動度相關(guān)；(6)中性粒細胞凋亡學說[21]：ATD除骨髓抑制及中性粒細胞直接毒性作用以外尚可誘導中性粒細胞凋亡，含有包括MPO、PR3在內(nèi)的多種抗原物質(zhì)的凋亡小體由樹突狀細胞攝取后作為抗原呈遞并激活自身反應(yīng)性T細胞，最終誘導自身抗體產(chǎn)生，患者血清中存在的多種其他類型自身抗體可能也要歸咎于此。此外，遺傳或種族因素在本病發(fā)生中的作用也不乏報道，提示某些具有遺傳易感性的患者可能對ATD有特殊敏感性而易于誘發(fā)ANCA產(chǎn)生。另有人指出甲狀腺過氧化物酶與MPO的交叉反應(yīng)性可能與發(fā)病有關(guān)，但未得到試驗證實。上述機制是否能類推至MMI及其他ATD目前還不得而知。

治 療

本病病因明確，與原發(fā)性AAV相比臨床過程相對溫和，其治療原則與原發(fā)性AAV基本相似，但在無明顯系統(tǒng)受累不主張采用強有力治療。目前觀點認為，僅有ANCA陽性而無臨床癥狀的患者只需停藥，甲狀腺原發(fā)病可根據(jù)病情需要換用其他ATD或改用放射性碘及手術(shù)治療(雖然有報道稱硫脲類抗甲狀腺藥物具有相似基團，可能具有交叉反應(yīng)，近日確有PTU相關(guān)性血管炎患者停藥并改用MMI后血管炎復發(fā)的病例[22])。如有特殊原因(如妊娠、其他藥物過敏或無效、不能耐受手術(shù)等)必須使用原藥者，須在嚴密監(jiān)測ANCA及血管炎活動情況下謹慎使用。出現(xiàn)皮膚、關(guān)節(jié)癥狀但尚未累及重要臟器(如肺、腎)者僅需停藥觀察，肺、腎等重要臟器受累者，則加用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療，常用免疫抑制劑為環(huán)磷酰胺，部分文獻報道霉酚酸酯、硫唑嘌呤等同樣具有一定療效[23-25]。對于腎活檢呈壞死性腎小球腎炎的患者，最終進展為慢性腎功能不全的比例較高，必須加用激素及免疫抑制劑，必要時合并甲潑尼龍沖擊治療。如危及生命的肺出血重癥患者需聯(lián)用血漿置換。然而即使給予強有力的治療，仍有少數(shù)患者病情呈進行性發(fā)展，文獻中亦不乏致死患者的報道，其中大多數(shù)合并嚴重的彌漫性肺出血。因此對于重癥患者尤其肺部病變嚴重者，除停藥以外，處理應(yīng)等同于原發(fā)性AAV。

對單純ANCA陽性而無臨床表現(xiàn)或無重要臟器受累的患者是否必須停藥目前爭議較多，大多數(shù)學者支持早期停藥避免進一步加重病情至不可逆階段，但亦有長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，無癥狀患者病初MPO-ANCA滴度較高者最好停藥，因有報道稱MPO-ANCA滴度與最終是否產(chǎn)生血管炎臨床癥狀相關(guān)，而MPO-ANCA滴度較低者可在繼續(xù)于監(jiān)測其滴度變化的情況下用藥，僅當MPO-ANCA滴度升高時停用[26]。由于缺乏隨機對照研究，少有隨訪資料顯示ANCA滴度究竟在多少范圍內(nèi)可以繼續(xù)服用ATD而不停藥。Ishii等[26]報道了5例ANCA陽性但未停藥的患者(MPO-ANCA在23～59EU之間)，經(jīng)過1.3～10.6年不等的隨訪，除部分患者在初期出現(xiàn)輕度的非特異癥狀且隨后快速自行消失外，無人進展為臨床血管炎。因此認為MPO-ANCA小于50 EU者相對安全，可考慮在監(jiān)測ANCA滴度的情況下繼續(xù)服用ATD。

重要臟器如肺、腎受累患者激素及免疫抑制劑的療程及維持期治療目前亦無統(tǒng)一結(jié)論。一般認為本病免疫抑制劑的使用療程較原發(fā)性AAV短，且無需長期維持治療。在另一些學者的報道中，小劑量激素可能需要維持更長時間，這取決于患者臨床表現(xiàn)及某些實驗室指標。關(guān)于本病后期隨訪問題，大多數(shù)學者同意MPO-ANCA滴度并不能作為評估血管炎活動度及臨床療效的指標，即使經(jīng)過免疫抑制治療并達到完全緩解的患者，在長期隨訪過程中仍可能保持一定滴度的ANCA陽性，尤其是病初ANCA滴度較高者，緩解期MPO-ANCA抗體滴度未顯示出與血管炎活動度有關(guān)，但仍有人建議每3～6月應(yīng)隨訪ANCA滴度，相比之下，臨床表現(xiàn)、血沉、C反應(yīng)蛋白可能更為敏感。此外，檢測抗原抗體親和力及IgG4亞群可能也有一定價值[23]。

預 后

與原發(fā)性小血管炎相比，ATD相關(guān)性血管炎高腎臟保全率、低致死率、低復發(fā)率的臨床特點顯示了其良好的預后[14]，但不同ATD之間的預后差異目前尚無文獻報道，年老體弱者、合并其他基礎(chǔ)疾病、原有慢性腎臟病基礎(chǔ)、病初ANCA滴度較高或BVAS評分高，重要臟器(肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng))受累或免疫抑制藥物反應(yīng)差的患者預后可能不佳。這些患者仍需引起臨床高度重視，除停藥外應(yīng)予以積極治療，有望改善預后。

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