4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁胺的合成*1

郭葆秦, 陳衛(wèi)民

(暨南大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510632)

四氮唑類化合物因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和生物活性在醫(yī)藥[1～4]、農(nóng)藥[5]、材料[6]等領(lǐng)域都有重要應(yīng)用。近年來(lái)許多含喹啉環(huán)的新化合物被不斷開發(fā)出來(lái)，主要用于合成抗瘧藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗菌素等[7～9]。

文獻(xiàn)[10]方法以喹啉甲酰胺脫水制備氰基喹啉，再與疊氮化鈉經(jīng)[2+3]成環(huán)制得喹啉基四氮唑化合物。本文參考文獻(xiàn)[11，12]方法設(shè)計(jì)了一條合成喹啉基四氮唑化合物的新路線(Scheme 1):三苯基膦鈀催化3-溴喹啉完成氰取代制得3-氰喹啉(1); 1與疊氮化鈉經(jīng)[2+3]環(huán)加成合成了3-(2H-四氮唑-5-基)喹啉(2); 2與N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)制得2-[4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁基]異吲哚-1,3-二酮(3); 3經(jīng)肼解合成了4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁胺(4)， 1～4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS表征,其中2～4未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV300 MHz/400 MHz型核磁共振儀(CDCl3作溶劑,TMS作內(nèi)標(biāo));ABI 4000 Q TRAP型質(zhì)譜儀(ESI源)。

3-溴喹啉，Sigma;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成

在兩頸瓶中依次加入3-溴喹啉2.08 g(10 mmol)， Zn(CN)21.17 g(10 mmol)， CuI 0.19 g(1.0 mmol)， Pd(PPh3)40.58 g(0.5 mmol)及乙腈30 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌下回流反應(yīng)17 h。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯100 mL，過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(正己烷) ∶V(乙酸)=10 ∶1～5 ∶1]分離得褐色固體1 0.81 g，產(chǎn)率53%(回收3-溴喹啉0.95 g，回收率45%);1H NMRδ: 7.70(m, 1H), 7.91(m, 2H), 8.18(d,J=9.0 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 9.05(s, 1H)；13C NMRδ: 106.5, 117.0, 126.1, 128.2, 128.4, 129.8, 132.7, 141.4, 148.7, 149.6; MSm/z: 155.1{[M+H]+}。

(2)2的合成

在三頸瓶中依次加入NaN31.64 g(25.2 mmol)， NH4Cl 1.35 g(25.2 mmol)和11.3 g(8.4 mmol)的DMF(15 mL)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下緩慢加熱，于130 ℃反應(yīng)22 h。冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3溶液50 mL，用濃HCl調(diào)至pH 1，乙酸乙酯(5×100 mL)萃取，合并萃取液，蒸除溶劑，殘余物加水50 mL，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得白色固體21.22 g，產(chǎn)率73%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.36(s, 1H, NH)， 7.56(m, 1H)， 7.73(m, 1H)， 7.88(d,J=8.1 Hz, 1H)，8.05(d,J=8.4 Hz, 1H)， 8.86(s, 1H)， 9.52(s, 1H); MSm/z: 198.1{[M+H]+}。

(3)3的合成

在三頸瓶中加入21.21 g(6.1 mmol),N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺2.06 g(7.3 mmol), K2CO30.84 g(6.1 mmol)和無(wú)水DMF 40 mL，攪拌下于80 ℃反應(yīng)14 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加水50 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1～V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶1 ∶1]分離得白色固體32.39 g，產(chǎn)率98%;1H NMRδ: 1.80(m, 2H)， 2.16(m, 2H)， 3.78(t,J=6.9 Hz, 2H)， 4.77(t,J=6.9 Hz, 2H)， 7.59(m, 1H)， 7.68(m, 2H)， 7.76(m,1H)， 7.80(m, 2H)， 7.91(d,J=8.1 Hz, 1H)， 8.14(d,J=8.4 Hz, 1H)， 8.88(s, 1H)， 9.58(s, 1H);13C NMRδ: 25.4， 16.5， 36.8， 52.6， 120.6， 123.2， 127.3， 128.4， 129.4， 130.5， 131.9， 134.0， 148.7， 163.0， 168.3; MSm/z: 399.1{[M+H]+}; HR-MS: Calcd for C22H19N6O2{[M+H]+} 399.156 4, found 399.156 9。

(4)4的合成

在圓底燒瓶中依次加入32.1 g(5.3 mmol)，乙醇40 mL，乙腈30 mL及水合肼0.59 g(10.5 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)16 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用95%乙醇洗滌，合并濾液和洗滌液，濃縮至干，殘余物加2 mol·L-1NaOH溶液40 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(三乙胺)=9.00 ∶1.00 ∶0.16]分離得黃色油狀液體41.08 g，產(chǎn)率76%;1H NMRδ: 1.45(m, 4H)， 2.03(m, 2H)， 2.65(t,J=6.9 Hz, 2H)， 4.60(t,J=7.2 Hz, 2H)， 7.45(m, 1H)， 7.63(m, 1H)， 7.77(d,J=8.1 Hz, 1H)， 8.01(d,J=8.7 Hz, 1H)， 8.75(s, 1H)， 9.49(s, 1H);13C NMRδ: 26.5， 29.9， 41.0，53.0， 120.4， 127.1， 128.1， 129.1， 130.3， 133.6， 148.1, 148.4， 162.6; MSm/z: 269.1{[M+H]+}; HR-MS: Calcd for C14H17N6{[M+H]+} 269.150 9, found 269.151 7。

2 結(jié)果與討論

本文利用三苯基膦鈀作為催化劑氰化取代3-溴喹啉合成3-氰基喹啉，該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率較高。以NH4Cl作催化劑，3-氰基喹啉與疊氮化鈉在溫和條件下環(huán)化制得3-(2H-四氮唑-5-)-喹啉，反應(yīng)后處理操作簡(jiǎn)單、催化劑廉價(jià)、產(chǎn)率高。采用Gabriel法合成4-(5-喹啉-3-基-四氮唑-2-基)丁胺，反應(yīng)專一性高。

[1] Fradrik E K, Sophie M, Lars-Goran W,etal. Synthesis of fused tetrazole derivatives via a tandem cycloaddition andN-allylation reaction and parallel synthesis of fused tetrazole amines[J].J Org Chem,2004,69(4):1346-1352.

[2] Broughton B J, P Chaplen, P Knowles,etal. Antiallergic activity of 2-phenyl-8-azapurin-6-ones[J].J Med Chem,1975,18(11):1117-1122.

[3] Itoh F, Yukishige K, Wajiman M,etal. Non-glitamate type pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates.Ⅰ:Synthesis and biological properties of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates containing tetrazole congener of glutamic acid[J].Chem & Pharm Bull,1995,43(2):230-235.

[4] Ornstein P L, Arnoldm B, Evrard D,etal. Tetrazole amino acids as competitive NMDA antagonists[J].Bioorg & Med Chem Lett,1993,3(1):43-48.

[5] 張?zhí)K杭,張玉清,王新德. 四唑化合物的合成及其在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用[J].洛陽(yáng)工業(yè)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào),2006,16(2):16-18.

[6] 張建國(guó),張同來(lái),張志剛,等. 唑類雜環(huán)化合物及其配合物的研究概況[J].含能材料,2001,9(2):90-93.

[7] Naik H R P, Naik H S B, Naik T R R,etal. Synthesis of novel benzo[h]quinolines:Wound healing,antibacterial,DNA binding and in vitro antioxidant activity[J].Eur J Med Chem,2009,44(3):981-989.

[8] Via L D, Gia O, Gasparotto V,etal. Discovery of a new anilin-3H-pyrrolo[3,2-f] quinoline derivative as potential anticancer agent[J].Eur J Med Chem,2008,43(2):429-434.

[9] Prescott T A K, Sadler I H, Kiapranis R. Lunacridine from Lunasia amara is a DNA intercalating to poisomerase Ⅱ inhibitor[J]J Ethno Pharm,2007,109(2):289-294.

[10] Erickson E H, Hainline C F, Lenon L S,etal. Inhibition of rat passive cutaneous anaphylaxis by 3-(tetrazol-5-yl)quinolines[J].J Med Chem,1979,22(7):816-823.

[11] Alterman M, Hallberg A. Fast Microwave-assisted preparation of aryl and vinyl nitriles and the corresponding tetrazoles from organo-halides[J].J Org Chem,2000,65:7984-7989.

[12] Demko Z P, Sharpless K B. Preparation of 5-substituted 1H-tetrazoles from nitriles in water[J].J Org Chem,2001,66:7945-7950.