7-硝基-8-羥基喹啉的合成*1

李 鵬, 王 帆, 林紫云, 馬 辰, 黃海洪

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所,北京 100050)

8-羥基喹啉的硝基衍生物因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作為有機(jī)合成中間體的應(yīng)用非常廣泛。5-硝基-8-羥基喹啉因具有很強(qiáng)的抗菌活性，已成為治療尿路感染的藥物，對其合成方法的研究[1～3]較多。但7-硝基-8-羥基喹啉(1)的合成方法只在早期文獻(xiàn)中有報(bào)道，主要有兩種：占位法[4，5]是先對8-羥基喹啉(2)的5-位進(jìn)行磺酸化，然后進(jìn)行7-位硝化，最后脫除磺酸基。氧化法[6]是將2先進(jìn)行7-位亞硝化然后氧化成1。比較而言，氧化法的反應(yīng)步驟少，較占位法有明顯優(yōu)勢。

本文先嘗試用氧化法進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)主要產(chǎn)物是5-亞硝基-8-羥基喹啉。文獻(xiàn)[2，7]方法用氧化法得到的也是5-亞硝基-8-羥基喹啉。因此，本文放棄氧化法，轉(zhuǎn)而嘗試占位法的間接硝化方式。文獻(xiàn)[4，5]方法對關(guān)鍵中間體5-磺酸基-7-硝基-8-羥基喹啉(3)未報(bào)道具體反應(yīng)條件，也無詳細(xì)的結(jié)構(gòu)與純度數(shù)據(jù)。

為了確認(rèn)占位法的可行性，本文在文獻(xiàn)[4，5]方法的基礎(chǔ)上，對硝化與脫磺酸基兩步反應(yīng)條件，尤其是3的合成進(jìn)行了較為詳細(xì)的探索,獲得了一條反應(yīng)條件明確、收率高、產(chǎn)品純度高的合成路線(Scheme 1)：以2為原料，經(jīng)硝化和脫磺酸基兩步反應(yīng)合成了1，總收率69%，純度>99%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Yanaco MP-500D型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);Mercury-300(400)型核磁共振儀(DMSO-d6作溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 1100 series LC/MSD trap mass spectrometer型液質(zhì)聯(lián)用儀;HPLC測試條件：C18柱，流動(dòng)相:V(MeOH) ∶V(THF) ∶V(0.02%磷酸緩沖溶液)=26 ∶4 ∶70，流速1 mL·min-1,柱溫30 ℃，檢測波長290 nm。

副產(chǎn)物4的標(biāo)準(zhǔn)品參照文獻(xiàn)[9]方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在圓底燒瓶中加入15%發(fā)煙硫酸50 mL，攪拌下于室溫分次加入2 10.0 g(70 mmol)(控制低于50 ℃)，于室溫反應(yīng)15 min[TLC跟蹤,展開劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]。冷卻至0 ℃～-5 ℃，攪拌下緩慢滴加濃硝酸14.0 mL(210 mmol),滴畢，立刻傾入冰水(500 mL)中，劇烈攪拌下慢慢析出固體，過濾，濾餅用水(100 mL)洗滌，減壓干燥得黃色固體(粗品)16.5 g,純度94.3%(HPLC,下同)。粗品與2 mol·L-1鹽酸(500 mL)混合,回流約15 min，趁熱過濾，濾液自然降至室溫,靜置過夜析晶。過濾，濾餅用水(20 mL)洗滌，減壓干燥得黃色針狀結(jié)晶315.1 g,收率81.3%,純度99.5%, m.p.>250 ℃(286 ℃[5]);1H NMRδ: 7.96(m, 1H, 3-H), 8.43(s, 1H, 6-H), 9.01(dd,J=4.5 Hz, 1.5 Hz, 1H, 4-H), 9.31(dd,J=8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H, 2-H), 11.66 (brs, 2H);13C NMRδ: 152.2, 147.6, 138.9, 138.7, 132.1, 130.6, 128.1, 124.8, 121.2。

(2)1的合成

在圓底燒瓶中依次加入冰乙酸22.0 g(380 mmol)和濃硫酸4.0 g(40 mmol)，攪拌下于室溫加入37.0 g(26 mmol),回流反應(yīng)12 h[TLC跟蹤,展開劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]。減壓蒸除大部分溶劑，剩余液傾入冰水(100 mL)中，用氨水調(diào)節(jié)至pH 5～6，析出固體,過濾,濾餅用水(20 mL)洗滌，減壓干燥得黃色固體14.2 g,收率85.0%,純度99.2%, m.p.170 ℃～171 ℃(165 ℃～166 ℃[5]);1H NMRδ: 7.46(d,J=9.3 Hz, 1H, 5-H), 7.78(m, 1H, 3-H), 8.02(d,J=9.3 Hz, 1H, 6-H), 8.49(dd,J=8.1 Hz, 0.9 Hz, 1H, 4-H), 9.00(dd,J=4.2 Hz, 1.2 Hz, 1H, 2-H);13C NMRδ: 151.8, 150.0, 140.1, 137.7, 133.6, 131.8, 125.5, 122.9, 117.2; HR-MS(ESI-TOF+): Calcd for C9H7N2O3{[M+H]+} 191.045 1, found 191.045 6。

2 結(jié)果與討論

合成1的關(guān)鍵步驟是合成3。合成3的磺化與硝化反應(yīng)采用一鍋法完成，即以2為起始原料與發(fā)煙硫酸反應(yīng)先得到磺化產(chǎn)物5-磺酸基-8-羥基喹啉；不經(jīng)分離直接采用濃硝酸硝化得到中間體3。在實(shí)驗(yàn)過程中，2的磺化反應(yīng)經(jīng)TLC跟蹤，發(fā)現(xiàn)2在發(fā)煙硫酸中反應(yīng)15 min后即可反應(yīng)完全。在隨后的硝化反應(yīng)中，生成的主要副產(chǎn)物是5,7-二硝基-8-羥基喹啉(4)[9]， 4的生成與發(fā)煙硫酸的質(zhì)量濃度[c(H2SO4)/w%]及濃硝酸用量[r=n(HNO3) ∶n(2)]密切相關(guān)。在脫磺酸基反應(yīng)中，3的純度對1的純度影響很大。因此，本文對關(guān)鍵中間體3的合成反應(yīng)條件及質(zhì)量控制開展了較詳細(xì)的研究。

2.1 c(H2SO4)對硝化反應(yīng)的影響

研究顯示，當(dāng)c(H2SO4)>15%時(shí)，反應(yīng)出現(xiàn)較明顯的碳化現(xiàn)象。因此，本文參照文獻(xiàn)[4]方法考察了c(H2SO4)對硝化反應(yīng)的影響,結(jié)果見表1。由表1可見，當(dāng)c(H2SO4)=4%時(shí)，4含量14.3%；c(H2SO4)分別為15%和8%時(shí)，4含量相對較低，分別為4.9%和6.1%。

表 1 c(H2SO4)對硝化反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of c(H2SO4) on nitration

*反應(yīng)條件同1.2(1)

2.2 r對硝化反應(yīng)的影響

c(H2SO4)分別為15%和8%，其余反應(yīng)條件同1.2(1),考察了r對硝化反應(yīng)的影響,結(jié)果見表2。從表2可以看出，隨著r的降低，3含量明顯減少，4含量升高，總收率降低。r宜選擇3 ∶1。

表 2 r對硝化反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of r on nitration

*r=n(HNO3) ∶n(2),c(H2SO4)=15%(8%),其余反應(yīng)條件同1.2(1)

表 3 3的純度對脫磺酸基反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of 3 purity on desulfonation

*反應(yīng)條件同1.2(2)

2.3 3的純度對1質(zhì)量的影響

3的純度對脫磺酸基反應(yīng)的影響見表3。由表3可見，即使3的純度為94.3%，合成1的純度也僅為89.4%，其中4的含量高達(dá)10.6%；而通過精制使3的純度高于99%，所合成1的純度也大于99%。其原因可能是由于在硝化反應(yīng)中生成的4在水中溶解度小，在脫磺酸基反應(yīng)的后處理中進(jìn)一步富集所致。因此3精制后再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，有利于提高總收率和1的純度。

3 結(jié)論

本文以HPLC法為主要檢測手段，對合成關(guān)鍵中間體3的反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)的研究，并考察了中間體3的純度對合成7-硝基-8-羥基喹啉(1)的收率及純度的影響，確定了以8-羥基喹啉(2)為起始原料，分別經(jīng)5-位磺酸化、7-位硝化及最后脫除磺酸基制備1的反應(yīng)路線和明確的反應(yīng)條件，即磺化反應(yīng)采用發(fā)煙硫酸的質(zhì)量濃度為8%～15%；硝化反應(yīng)采用濃硝酸與2的摩爾比為3 ∶1；脫磺酸基保護(hù)時(shí)應(yīng)采用中間體3的精制品。以上反應(yīng)條件均有利于提高反應(yīng)的總收率和1的純度。

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