新型5-溴嘧啶衍生物的選擇性合成*1

張 揚, 吳 洋, 張燈青, 金武松

(東華大學 化學化工與生物工程學院,上海 201620)

嘧啶類化合物作為新藥分子設計和合成的基本單元引起了人們的廣泛關注[1～3]。5-鹵代嘧啶衍生物具有顯著的生物化學活性，作為藥物中間體已合成出大量具有生理活性的核苷酸類似物，因而在制藥工程和基因工程方面具有廣闊的發(fā)展前景[4]，如：5-氟尿嘧啶已在臨床上被用于治療結腸癌、直腸癌、乳腺癌等，5-溴尿嘧啶被用于治療發(fā)炎細胞等[5]；5-溴嘧啶衍生物還是合成液晶材料的重要原料[6]。

文獻[7]方法通過Suzuki偶聯(lián)反應合成5-溴-2-芳基取代嘧啶衍生物，本文借鑒此法合成了5-溴-2-對(甲基三甘醇基)苯基嘧啶(1a, Scheme 1):對甲苯磺酰氯(TsCl)與三甘醇單甲酯反應制得甲基三甘醇的對甲苯磺酸酯(2);2在氬氣保護下與對溴苯酚縮合制得對溴苯基三甘醇單甲醚(3);3與硼酸甲酯完成取代反應,經(jīng)酸解制得對(甲基三甘醇基)苯基硼酸(4);在氬氣保護下，以Pd(PPh3)4為催化劑，4與5-溴-2-碘嘧啶(5)在甲苯中通過Suzuki偶聯(lián)反應選擇性地合成了1a,收率73%。

5-溴-2-烷基嘧啶的合成方法鮮有報道，比較常用的是1-烷基炔與5-溴-2-鹵代嘧啶完成Sonogashira反應后，再由Pd催化氫化制得5-溴-2-烷基嘧啶[8]，我們重復文獻方法的總產(chǎn)率較低，位置選擇性差，且反應過程難以控制，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。因此本文以1-十二烯和5為主要原料，通過Suzuki偶聯(lián)反應,一鍋法選擇性地合成了5-溴-2-十二烷基嘧啶(1b, Scheme 2),收率82%。

1a和1b未見文獻報道，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Shimadzu QP-2010型氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(GC-MS)。

硅膠GF254，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 1a的合成

(1)3的合成

在兩口瓶中依次加入TsCl 29.9 g(157.1 mmol),三乙甘醇單甲醚25.8 g(157.1 mmol), NaOH 14.4 g, THF 150 mL和H2O 100 mL，冰水浴冷卻，攪拌下反應4 h。用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸餾水(3×100 mL)，飽和食鹽水(3×100 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，旋干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑: A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4]分離得無色油狀液體240 g，產(chǎn)率80%。未經(jīng)進一步提純，直接用于下一步反應。

氬氣保護，在兩口燒瓶依次中加入對溴苯酚19.4 g(110 mmol),216 g(51 mmol), K2CO315 g(110 mmol)及DMF 100 mL，攪拌下于80 ℃反應過夜。冷卻至室溫，傾入水(200 mL)中，分液，水相用CH2Cl2(3×150 mL)萃取，合并有機相，用3 mol·L-1NaOH溶液(2×100 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=1 ∶5)分離得黃色油狀液體315 g，產(chǎn)率91%;1H NMRδ: 7.36(m, 2H), 6.80(m, 2H), 4.09(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.38(s, 3H)(與文獻[9]值一致)。

(2)1a的合成

Ar氣保護，在兩口燒瓶中加入33 g(9.43 mmol)和THF 40 mL,攪拌下于-78℃反應15 min；緩慢滴加1.6 mol·L-1n-BuLi的THF溶液8 mL,滴畢，反應45 min;加入B(OMe)31.82 mL(16 mmol),于-78℃反應2 h;于室溫反應過夜。加2 mol·L-1鹽酸10 mL,攪拌1 h;蒸除THF，殘余物用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用蒸餾水(3×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)中性Al2O3柱層析(洗脫劑：CH2Cl2)分離得無色液體4 1.6 g，產(chǎn)率60%。未經(jīng)進一步提純，直接用于下一步反應。

在兩口燒瓶中依次加入4 1.47 g(5.18 mmol),51.47 g(5.18 mmol)和Pd(PPh3)460 mg(0.26 mmol),通氬氣除氧，加入冷凍除氧的甲苯20 mL和2 mol·L-1Na2CO3溶液6 mL，攪拌下回流反應18 h。冷卻至室溫，用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=1 ∶4)分離得白色固體1a1.5 g，產(chǎn)率73%;1H NMRδ: 8.77(s, 2H, ArH), 8.34(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.00(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 4.21(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 3.90(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 3.79～3.74(m, 2H, CH2), 3.72～3.69(m, 2H, CH2), 3.68～3.64(m, 2H, CH2), 3.57～3.55(m, 2H, CH2), 3.38(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 162.62, 161.44, 157.67, 129.85, 129.28, 117.27, 114.66, 71.95, 70.90, 70.68, 70.59, 69.66, 67.55, 59.03; MSm/z: 396。

1.3 1b的合成

Ar氣保護，在兩口燒瓶中加入1-十二烯1 g(5.95 mmol),攪拌下滴加0.5 mol·L-19-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷(9-BBN)的THF溶液12 mL，滴畢，于室溫反應12 h;加3 mol·L-1NaOH溶液7 mL,反應15 min;加入51.7 g(6 mmol)和Pd(dppf)Cl2120 mg(反應液立刻變橙紅色),反應6 h。用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=1 ∶8)分離得白色固體，加正己烷4 mL，攪拌使其完全溶解，用混合溶劑[V(正己烷) ∶V(甲醇)=1 ∶50]再沉淀，過濾，濾餅干燥得絮狀白色固體1b1.6 g，產(chǎn)率82%;1H NMRδ: 8.70(s, 2H, ArH), 2.91(t,J=8.0 Hz, 2H, CH2), 1.79(m, 2H, CH2), 1.33～1.25(m, 18H, CH2), 0.88(t,J=8.0 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.91, 157.56, 117.54, 38.83, 31.93, 29.66, 29.65, 29.62, 29.52, 29.41, 29.36, 29.30, 28.63, 22.70, 14.12; MSm/z: 326。

2 結果與討論

合成1b時，關鍵反應中間體烷基硼化合物可以通過9-BBN與1-十二烯反應制備[10]，而且不需要分離提純可直接用于下一步反應。延長反應時間對選擇性和收率的影響不大，從成本及效率考慮，可適當縮短反應時間。經(jīng)柱層析分離的白色固體具有明顯的芳香氣味，用正己烷/甲醇再沉淀可脫除氣味得到純凈的1b。

本文曾嘗試使用更為廉價易得的5-溴-2-氯嘧啶為原料制備1b，但是在同樣的反應條件下，反應選擇性較差，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率僅為40%。說明嘧啶環(huán)上鹵代物的種類對反應的選擇性起著至關重要的作用。

本文以5-溴-2-碘嘧啶為原料，通過Suzuki反應選擇性地合成了兩種新型5-溴嘧啶衍生物。尤其是首次利用一鍋法選擇性地合成了5-溴-2-十二烷基嘧啶，該法具有操作步驟簡單、后處理容易、原子經(jīng)濟性高等優(yōu)點。

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