破骨細(xì)胞在腫瘤低氧微環(huán)境中活性的研究進(jìn)展

余世明綜述,初同偉審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院骨科,重慶400037)

骨組織具有高度活性,能夠通過持續(xù)的重建來修復(fù)自身的微損傷,從而保持結(jié)構(gòu)、載荷和鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡,骨骼系統(tǒng)的這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡是靠骨吸收和骨形成動態(tài)維持的,參與骨吸收的主要細(xì)胞是破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)。近年有研究發(fā)現(xiàn),破骨細(xì)胞、基質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞等間充質(zhì)源性細(xì)胞均屬于氧感應(yīng)細(xì)胞,由于間充質(zhì)干細(xì)胞的分化和增殖可受控于低氧環(huán)境及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的多種調(diào)節(jié)因子[1],因此,破骨細(xì)胞的分化與功能的發(fā)揮也將受到低氧微環(huán)境的調(diào)節(jié)。本文將圍繞國內(nèi)外近年來的相關(guān)研究作一綜述。

1 破骨細(xì)胞的概述

破骨細(xì)胞是由多個單核細(xì)胞融合而成的多核巨細(xì)胞,主要來源于造血干細(xì)胞的單核-巨噬細(xì)胞譜系,首先單核細(xì)胞在巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-xtimulating vactor,M-CSF)作用下增殖為單核巨噬系細(xì)胞,而后在成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞核因子κ B(nuclear factor-k-gene binding,NF-κ β)受體活化因子配基(feceptor or activator of NF-KB ligand,RANKL)和M-CSF的持續(xù)作用下分化為成熟破骨細(xì)胞從而執(zhí)行骨吸收功能。在此過程中,核轉(zhuǎn)錄因子κ B、活化T細(xì)胞核因子C1等轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活化和功能。成骨細(xì)胞生成骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)可以結(jié)合自身生成的RANKL,從而競爭性抑制破骨細(xì)胞的形成。有研究發(fā)現(xiàn),通過局部注射OPG能夠顯著抑制破骨細(xì)胞分化,使骨吸收減少[2],因此所構(gòu)成的OPG/RANKL/RANK信號環(huán)路能夠調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化處于平衡狀態(tài)[3]?？咕剖猁}酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)為破骨細(xì)胞特異性組織化學(xué)標(biāo)記,分化成熟的破骨細(xì)胞表面表達(dá)的H+-ATP酶在骨或牙質(zhì)板上形成吸收陷凹的能力,作為分辨破骨細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志。破骨細(xì)胞在骨組織重建中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,其形成及活性異?？梢鹨幌盗械墓趋兰膊?由此破骨細(xì)胞成為了近年來國內(nèi)外研究骨骼疾病的重要靶細(xì)胞。

2 腫瘤組織低氧微環(huán)境的形成

生物有機(jī)體的生長發(fā)育和功能代謝均離不開氧,但由于骨折、炎癥、感染、腫瘤等許多局部或全身性因素都可以造成組織內(nèi)血流中斷或減少,從而引發(fā)組織低氧。低氧作為腫瘤微環(huán)境改變的特征之一,其成因主要是惡性腫瘤對缺氧較為敏感,腫瘤細(xì)胞無法調(diào)控地增殖導(dǎo)致組織耗氧量不斷增加,同時腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生畸形的脈管系統(tǒng),不能夠滿足日益膨脹的腫瘤代謝的需求,從而造成腫瘤組織內(nèi)部血液供應(yīng)相對不足,導(dǎo)致腫瘤低氧微環(huán)境的形成[4],此外腫瘤組織水腫、高凝血狀態(tài)等外周因素也參與腫瘤低氧微環(huán)境的形成。人體組織和細(xì)胞在低氧下會產(chǎn)生一系列代償反應(yīng),如血流再分配、無氧代謝增加等以適應(yīng)低氧微環(huán)境,但長時間處于低氧狀態(tài)及較為嚴(yán)重的低氧均會加重細(xì)胞和組織損傷,以至造成細(xì)胞凋亡和組織功能障礙。

3 低氧微環(huán)境與破骨細(xì)胞的分化

人體骨骼是高度血管化的組織,其血供約占心排血量的10%,許多骨關(guān)節(jié)疾病及損傷均會降低骨組織血液供應(yīng),從而使骨組織和骨細(xì)胞經(jīng)常處于低氧環(huán)境中。有研究發(fā)現(xiàn),骨組織在疾病的狀態(tài)下,其氧分壓可能降低至2%,并指出病理性骨吸收是由低氧誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的活化與凋亡的這種微妙平衡所介導(dǎo)的[5]。有研究表明,低氧促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟的高峰出現(xiàn)在氧分壓為2%～5%之間[6],相關(guān)實(shí)驗(yàn)通過在不同氧分壓下培養(yǎng)小鼠骨髓細(xì)胞,證實(shí)隨著氧分壓的逐步降低,TRAP染色陽性的多核巨細(xì)胞及骨吸收陷凹逐漸增多,并且在氧分壓降至2%時該作用達(dá)到頂峰[7],從而進(jìn)一步說明低氧能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成及活化。有研究還發(fā)現(xiàn),低氧不能改變成熟破骨細(xì)胞的活性,反而降低了其生存期和黏附能力,且當(dāng)氧分壓從20%下降到2%時,能形成相當(dāng)于正常破骨細(xì)胞體積8倍且含幾百個胞核的巨大破骨細(xì)胞[8]。上述實(shí)驗(yàn)提示,低氧下破骨細(xì)胞分化成熟和活性增強(qiáng),可能是在破骨細(xì)胞生存期縮短的基礎(chǔ)上發(fā)生的,同時骨吸收能力的增強(qiáng)可能與破骨細(xì)胞體積的增加有關(guān)。為了進(jìn)一步明確低氧對破骨細(xì)胞分化的影響,Fukuoka等[9]在實(shí)驗(yàn)中利用不同的氧分壓分別刺激破骨細(xì)胞的各個分化階段,發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞的分化只與低氧的持續(xù)時間相關(guān),而與破骨細(xì)胞的分化階段無關(guān)。

由于機(jī)體組織在低氧下無氧代謝會增加以適應(yīng)低氧微環(huán)境,從而使機(jī)體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物堆積,引起組織局部酸化。Nagae等[10]研究證實(shí),低氧能夠增強(qiáng)細(xì)胞外酸性環(huán)境,同時細(xì)胞外酸性環(huán)境對破骨細(xì)胞的骨吸收有增強(qiáng)作用,所以,低氧組織中形成的局部酸化能夠與低氧相互協(xié)同作用,共同促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮。

4 低氧相關(guān)因子與破骨細(xì)胞的活化

低氧刺激成骨細(xì)胞和基質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞調(diào)節(jié)因子統(tǒng)稱為低氧相關(guān)因子,由于基質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞在分化和功能活性上存在密切的相關(guān)性,所以,低氧相關(guān)因子能夠影響破骨細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮。低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是在低氧誘導(dǎo)基因表達(dá)中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子,由 HIF-1α和 HIF-1β兩個亞單位組成,其中HIF-1α是最重要的氧感應(yīng)元件。HIF-1作為低氧下特異性的核轉(zhuǎn)錄因子,廣泛存在于低氧條件下的哺乳動物體內(nèi),尤其在許多腫瘤組織中大量表達(dá),通過調(diào)控多種靶基因的轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。HIF-1參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性的下游靶基因多達(dá)60多種,涉及腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡,轉(zhuǎn)移等過程。針對HIF-1α促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的相關(guān)研究主要集中在 HIF-1α通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)等下游靶基因間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活性上,而HIF-1α對破骨細(xì)胞的直接作用研究報道較少。

VEGF是 HIF-1α調(diào)節(jié)的重要靶基因,也是淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌的一種發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。且隨著骨組織氧分壓的降低,成骨細(xì)胞VEGF表達(dá)增加,它能促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)和血管的形成,參與腫瘤的生長與侵襲[11]。Yang等[12]發(fā)現(xiàn)VEGF能夠刺激破骨細(xì)胞分化成熟并增強(qiáng)其骨吸收能力,還能夠提高破骨細(xì)胞的生存率。同時VEGF還可以作為M-CSF的替代品,以支持RANKL激活破骨細(xì)胞的分化成熟[13]。上述研究表明,低氧微環(huán)境中HIF-1能夠通過細(xì)胞自分泌和旁分泌的VEGF間接調(diào)控破骨細(xì)胞的活性。血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGF receptor-1,VEGFR1)和血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF receptor-2,VEGFR2)作為破骨細(xì)胞表達(dá)VEGF的兩個主要受體亞型,Kohno等[14]發(fā)現(xiàn)VEGF對成熟的破骨細(xì)胞的刺激作用主要涉及VEGFR2中的Flk1,KDR受體,其受體信號是利用磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3k)-絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 B(Akt)和促分裂原活化蛋白激酶(M EK)-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路,破骨細(xì)胞骨吸收能力的增強(qiáng)與VEGF依賴性的激活A(yù)kt的磷酸化相關(guān)的多個下游目標(biāo)[糖原合酶激酶,叉頭轉(zhuǎn)錄因子]和激活的細(xì)胞外信號通路1/2(ERK1/2)相關(guān)聯(lián),然而目前對VEGF促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的具體信號途徑和作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的轉(zhuǎn)化因子超家族的一員,具有直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的作用,并在維持骨形成和骨破壞的動態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用。TGF-β通過活化靶細(xì)胞上的受體而調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化增殖,有研究發(fā)現(xiàn),TGF-β可以通過上調(diào)破骨細(xì)胞表面細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(SOCS)的表達(dá)來抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and activators of transcription,STAT)的磷酸化和酪氨酸激酶(janus kinase,JAK)活性,從而阻斷破骨細(xì)胞形成的抑制信號,促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成[15]。此外,TGF-β對破骨細(xì)胞的分化和活性還具有雙重調(diào)節(jié)作用。Karst等[16]發(fā)現(xiàn),低濃度的 TGF-β能夠上調(diào) OPG/RANKL比例,而高濃度時則下調(diào)OPG/RANKL比例,提示TGF-β可以通過改變支持細(xì)胞OPG/RANKL比例對破骨細(xì)胞形成和抑制的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)。骨微環(huán)境中釋放的TGF-β能夠激活腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生甲狀旁腺素相關(guān)肽(parathyroidhormonerelated peptide,PT HrP),PTHrP通過與基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞表面受體結(jié)合激活RANKL基因表達(dá),促進(jìn)破骨細(xì)胞分化形成并參與骨吸收,腫瘤分泌的PTHrP、破骨細(xì)胞樣多核細(xì)胞(OCL)及骨衍生的TGF-β形成了一個溶骨性骨轉(zhuǎn)移啟動及進(jìn)展的惡性循環(huán)[17]。因此,TGF-β與腫瘤分泌蛋白具有協(xié)同作用,在腫瘤中共同促進(jìn)破骨細(xì)胞形成,從而參與腫瘤骨破壞的發(fā)生。

SDF-1屬于趨化因子CXC(Cys-X-Cys)亞家族的一員,趨化因子受體-4(CXC chemokine receptor,CXCR4)是其特異性受體。相關(guān)研究表明,SDF-1及其受體CXCR4均受HIF-1的調(diào)節(jié),是其重要的下游靶基因[18]。SDF-1可能還是血管內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的關(guān)鍵聯(lián)系因子,在骨重塑的正常平衡中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn),SDF-1能迅速動員單核細(xì)胞前體在M-CSF和RANKL共同作用下形成T RAP染色陽性的多核破骨細(xì)胞,從而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和骨吸收增強(qiáng)[19]。由于M-CSF能夠維持破骨細(xì)胞前體和成熟破骨細(xì)胞的存活,同時M-CSF和RANKL能更有效地延長破骨細(xì)胞存活率,所以如果它們消失將加速破骨細(xì)胞的凋亡。Wright等[20]發(fā)現(xiàn),SDF-1能產(chǎn)生潛在的延長成熟破骨細(xì)胞存活的作用,且SDF-1在預(yù)防成熟破骨細(xì)胞凋亡增加的作用與M-CSF和RANKL的效果相同,并可完全替代,說明在血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)的SDF-1可作為成熟破骨細(xì)胞的高效抗凋亡信號。CXCR4作為SDF-1的特異受體是人破骨細(xì)胞中表達(dá)最高的趨化細(xì)胞因子受體,也可表達(dá)于循環(huán)中的單核細(xì)胞和CD34陽性造血祖細(xì)胞的表面,CXCR4可能介導(dǎo)這些細(xì)胞的重要生理功能。上述實(shí)驗(yàn)提示,SDF-1和CXCR4特異性結(jié)合組成的生物學(xué)軸,可能是低氧下調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)移至骨髓部位從事骨吸收功能的重要信號。

5 低氧微環(huán)境中炎癥因子與破骨細(xì)胞的活化

破骨細(xì)胞在低氧微環(huán)境中的活化除了與上述低氧相關(guān)因子有關(guān)外,還與非骨組織來源的特異性蛋白有關(guān)。炎癥因子作為非骨組織來源的特異性蛋白,是促進(jìn)破骨細(xì)胞活化最重要的因子。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)低氧介導(dǎo)的酸中毒激活腫瘤細(xì)胞中許多應(yīng)激信號途徑,包括核因子-KB和活化蛋白-1通路,它們依次調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前因子的轉(zhuǎn)錄,如白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(IL-6)等。IL-1是一種多功能的炎性細(xì)胞因子,能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的分化和增殖,并增強(qiáng)其的活性,同時IL-1也能夠提高破骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)mRNA的表達(dá),從而刺激骨吸收并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-6,并通過IL-6來促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的形成,骨組織中的IL-6主要來源于成骨細(xì)胞分泌。有研究表明其能夠與前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE-2)協(xié)同作用,通過 OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化[21]。IL-6也能增強(qiáng)其他細(xì)胞因子或激素對破骨細(xì)胞的作用,如增強(qiáng)PTHrP維持體內(nèi)鈣平衡和調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞骨吸收的作用,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)低氧使IL-6高表達(dá)[22]。IL-8作為細(xì)胞運(yùn)動與增殖的重要細(xì)胞因子,在某些癌細(xì)胞中受到低氧和細(xì)胞間酸堿度的調(diào)節(jié)[23],IL-8可以獨(dú)立于RANK配體通路之外誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成和活化,同時還可誘導(dǎo)IL-11的表達(dá),IL-11可以促進(jìn)RANKL和M-CSF表達(dá)并作用于破骨細(xì)胞從而參與其調(diào)節(jié)[24],目前,低氧直接誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥因子的機(jī)制尚未完全闡明,最近有研究發(fā)現(xiàn)低氧能夠快速激活蛋白激酶C(PKC)、絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)和 NF-κ β,并誘導(dǎo) IL-1β 的高表達(dá)[25],提示 PKC/MAPK/NF-κ β可能是低氧誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的重要信號通路。

6 展 望

低氧微環(huán)境下破骨細(xì)胞的異?；罨c惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移造成的病理性骨破壞密切相關(guān),深入了解破骨細(xì)胞在低氧下的活性、調(diào)節(jié)機(jī)制,能夠認(rèn)清惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移造成骨破壞的原因。有研究發(fā)現(xiàn),破骨細(xì)胞在腫瘤低氧微環(huán)境中的活性調(diào)節(jié)是由低氧相關(guān)因子、腫瘤自身分泌蛋白和非骨組織來源的特異蛋白共同參與的,但具體涉及哪些因子和因素在破骨細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)中起主要作用,以及它們之間相互聯(lián)系的具體機(jī)制,仍待深入研究與探討。

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