直腸類癌的診斷及治療現(xiàn)狀

李曉露，夏 璐

上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200025

類癌起源于腸腺管基部的嗜銀細(xì)胞(Kulchitsky’s細(xì)胞)，由于這種細(xì)胞對銀染有親和力，故又稱為嗜銀細(xì)胞癌。類癌臨床上少見，它可發(fā)生于全身多個系統(tǒng)，以胃腸道最為常見。直腸類癌占胃腸道類癌的第3位，約為14%［1］，且近年來發(fā)病率有升高趨勢，這可能與內(nèi)鏡的廣泛開展和對類癌認(rèn)識的提高有關(guān)。

研究表明，消化道類癌的平均發(fā)病年齡為60.9歲，男性多于女性［2］。由于腫瘤生長緩慢，相當(dāng)一部分直腸類癌患者無癥狀，絕大多數(shù)患者是因其他腸道疾病行腸鏡檢查時意外發(fā)現(xiàn)，少數(shù)病人可能有肛周不適、便秘、大便形狀改變等。隨著腫瘤增大可出現(xiàn)便血、便頻等癥狀，腫瘤增大者破潰后出現(xiàn)排便次數(shù)增加，黏液膿血便，部分肛門有腫物脫出。類癌按其起源可分為前腸、中腸和后腸類癌，起源于后腸的直腸類癌一般不分泌或極少分泌5-HT等活性物質(zhì)，故5-HT及24 h 5-HIAA水平均在正常范圍。因此，直腸類癌發(fā)生類癌綜合征的可能性也很小［3］。

1 直腸類癌的診斷及進(jìn)展

1.1 直腸指檢 直腸類癌多位于距肛緣4～13 cm腸段的范圍內(nèi)，且大部分位于直腸前壁，距肛緣8 cm以內(nèi)者占89.5% ～96.1%［2］。因此常規(guī)的直腸指診檢查相當(dāng)重要，當(dāng)指診觸及表面光滑的圓形或是類圓形，可移動的黏膜下硬結(jié)，應(yīng)考慮到類癌的可能。

1.2 常規(guī)內(nèi)鏡 內(nèi)鏡下典型類癌為黏膜下腫塊突向腸腔內(nèi)，廣基隆起，邊緣平或陡峭或呈亞蒂狀隆起，黃色或蒼白色，直徑通常＜1 cm，表面多有正常黏膜覆蓋，質(zhì)地較硬，可推動。少數(shù)瘤體較大者可出現(xiàn)潰瘍，形成臍樣外觀。內(nèi)鏡及其活檢是確診的主要方法，由于病變位于黏膜深層或黏膜下，常規(guī)取材易漏診，應(yīng)深挖取材或以超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺的方式從結(jié)節(jié)中心深部取材。

1.3 超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡可清楚顯示腸壁層次及病灶起源。從腸腔由內(nèi)向外，正常腸壁超聲圖像表現(xiàn)為五層結(jié)構(gòu)。第一、三、五層為高回聲，第二、四層為低回聲。第一、二層相當(dāng)于黏膜層 (m)，第三層相當(dāng)于黏膜下層(sm)，第四層相當(dāng)于固有肌層(mp)，第五層相當(dāng)于漿膜下和漿膜層 (sa)。據(jù)病灶和鄰近正常腸壁的結(jié)構(gòu)可以判斷類癌所處的腸壁層次及回聲強度。直腸類癌一般表現(xiàn)為從第二層起源，可能侵犯第四層(固有肌層)及第五層(外膜)的低回聲或等回聲結(jié)構(gòu)，邊界清楚，外形光滑，內(nèi)部回聲自黏膜側(cè)向外膜側(cè)可逐漸衰減。如發(fā)現(xiàn)病變侵入第四層或有區(qū)域淋巴結(jié)腫大，提示病變具有惡變傾向。文獻(xiàn)報道治療前通過超聲內(nèi)鏡對直腸類癌腫塊大小及浸潤深度的判斷，與術(shù)中通過活檢及組織病理學(xué)獲得結(jié)果相符率可達(dá) 100%［4］。

1.4 組織學(xué)表現(xiàn) 典型的類癌細(xì)胞較小，呈多邊形、卵圓形或柱形，胞漿中等量，細(xì)胞核圓較深染，染色質(zhì)分布較均勻，無明顯核仁，無或很少有核分裂，細(xì)胞排列為孤島樣、小梁樣，或帶狀結(jié)構(gòu)。

1.5 類癌的血清學(xué)標(biāo)志 有文獻(xiàn)報道，所有的類癌腫瘤血清中都顯示局限或彌漫的嗜鉻粒蛋白A(CgA)和/或神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)陽性［5］。Ishida等［6］報道直腸類癌還表達(dá) Claudin 蛋白-2、-3、-4。Claudin蛋白是細(xì)胞間緊密連接的功能和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在保持細(xì)胞的極性、排列、黏附和細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運方面起關(guān)鍵作用。Claudin蛋白-3、-4是產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌腸毒素的細(xì)胞毒素受體，這種細(xì)菌腸毒素能夠迅速并特異性溶解細(xì)胞。由此，Ishida等提出，Claudin蛋白-3、-4有可能用于直腸類癌的治療，防止類癌切除后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。最新的研究［7］顯示PAX8-一種編碼轉(zhuǎn)錄因子家族，在85%的直腸類癌患者血清中發(fā)現(xiàn)，它的表達(dá)與患者的年齡、性別、MIB1指數(shù)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)都無關(guān)。此項研究還發(fā)現(xiàn)PAX8陰性的腫瘤最終可能出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。

1.6 分期 類癌對腸壁層次的浸潤程度根據(jù)TNM分期分為四期。T1為腫瘤侵及黏膜下，T2為腫瘤侵及固有肌層，T3為腫瘤穿透肌層至漿膜下或至無腹膜的結(jié)腸周圍或直腸周圍組織，而T4為腫瘤直接侵犯臟層腹膜或播散至其他組織結(jié)構(gòu)［8-9］。

2 直腸類癌的治療

2.1 腫瘤直徑≤1 cm 普遍認(rèn)為＜1 cm的直腸類癌鮮有淋巴管、固有肌層侵犯或是淋巴轉(zhuǎn)移，這種小的、分化良好的直腸類癌可以通過內(nèi)鏡或者手術(shù)局部切除。手術(shù)前，腫瘤的確切大小和浸潤深度要通過超聲內(nèi)鏡確定。如果術(shù)前未進(jìn)行分期，約有31.8% ～83%的患者手術(shù)后腫瘤切緣的病理檢查為可疑甚至是陽性［10-11］。如果在進(jìn)行內(nèi)鏡黏膜下層剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)前通過超聲內(nèi)鏡分期，術(shù)后腫瘤的切緣陽性率可降至4.8% ～17%［12］。因此，超聲內(nèi)鏡在行直腸類癌局部切除術(shù)前應(yīng)常規(guī)應(yīng)用。

傳統(tǒng)上，針對1 cm及以內(nèi)的直腸類癌最多的是應(yīng)用內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resction，EMR)治療。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，目前已有不少臨床醫(yī)師開始使用ESD切除局部腫瘤。ESD是切開病變周圍黏膜后，沿著黏膜下層進(jìn)行剝離的切除病變的一種治療方法，適于胃腸任何部位的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌灶。與傳統(tǒng)的EMR相比，ESD無論腫塊大小，都可以整塊摘除，但發(fā)生并發(fā)癥(如術(shù)中或術(shù)后出血、穿孔)的風(fēng)險較高，手術(shù)耗時也較長。近兩年有不同文獻(xiàn)對此問題進(jìn)行探討。Yamaguchi等［13］報道對20例直徑＜1 cm的直腸類癌患者使用ESD切除腫塊的完整切除率達(dá)90%，中位操作時間為45 min，1例發(fā)生穿孔。Ishii等［4］報道對22例直徑＜1 cm的直腸類癌患者行ESD切除腫塊，完整切除率達(dá)100%，平均操作時間為37 min，無1例出現(xiàn)穿孔或復(fù)發(fā)。Lee等［14］報道在兩組腫瘤大小無統(tǒng)計學(xué)差異的患者中，EMR和ESD的完整切除率分別為89.3%、100%，ESD的操作時間明顯長于EMR，但兩組的并發(fā)癥發(fā)生率無差異，無1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Park等［15］報道在兩組腫瘤大小無統(tǒng)計學(xué)差異的患者中，EMR和ESD的完整切除率分別為71.0%、90.3%，ESD的操作時間也比EMR長，兩組各有1例患者出現(xiàn)穿孔，而ESD組中1例出血，EMR組中4例出血。Baek［16］報道12例直腸類癌患者(其中包括1例腫瘤直徑為1.3 cm)經(jīng)由EMR或ESD切除的完整切除率都達(dá)100%，無1例出現(xiàn)并發(fā)癥?？梢?，ESD的完整切除率高，而復(fù)發(fā)率低，隨著ESD的熟練應(yīng)用，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生也明顯減少。而≤1 cm的直腸類癌若顯示淋巴管浸潤或固有肌層的浸潤，或者擴(kuò)散到局部區(qū)域淋巴結(jié)節(jié)，就必須行淋巴結(jié)清掃。

2.2 腫瘤直徑1～2 cm 對腫瘤直徑為1～2 cm的直腸類癌的局部治療一直存在爭議。有文獻(xiàn)報道約17% ～81%的直徑1～2 cm的直腸類癌會發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［10，17］。在日本，＞1 cm的直腸類癌遵行與直腸腺癌同樣的手術(shù)原則。因此，1～2 cm的直腸類癌也必須行淋巴結(jié)清掃。手術(shù)可行經(jīng)肛或經(jīng)骶局部擴(kuò)大切除術(shù)，若切緣有癌組織，需擴(kuò)大切除范圍，必要時經(jīng)腹行局部擴(kuò)大切除術(shù)。

2.3 腫瘤直徑＞2 cm 這部分患者中有60%～80%會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移(包括局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)［18］。鑒于此，美國、日本及歐洲的大多數(shù)臨床醫(yī)師都認(rèn)為＞2 cm的局限性直腸類癌必須行淋巴結(jié)清掃［17］。手術(shù)時大多需要經(jīng)腹按直腸癌行根治性切除術(shù)，如前切除術(shù)，腹、會陰聯(lián)合切除術(shù)，后盆腔清掃術(shù)或改良Bacon術(shù)等。位置低者，可經(jīng)肛門切除。當(dāng)腫瘤侵及齒狀線時考慮行經(jīng)腹、會陰直腸切除術(shù)。對發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，若局限在肝臟一葉，除切除原發(fā)灶外，可行肝葉切除;若肝臟彌漫性轉(zhuǎn)移，可行肝動脈栓塞或肝動脈結(jié)扎。

2.4 化療和放療 傳統(tǒng)上直腸類癌的化療方案和直腸腺癌的方案一致，都是使用順鉑聯(lián)合依托泊苷。但化療和放射治療對直腸類癌療效甚微，并大大降低患者的生活質(zhì)量。對直腸類癌首選治療方法是手術(shù)或內(nèi)鏡切除。僅少數(shù)出現(xiàn)類癌綜合征的患者可考慮在切除腫瘤后輔助應(yīng)用受體靶向放射性標(biāo)記的生長抑素類似劑或干擾素-α，可能對類癌綜合征的療效較理想［19］。

3 預(yù)后

＜1cm且無肌層、血管侵犯，局部淋巴結(jié)陰性的直腸類癌患者治療后5年生存率可達(dá)98.9%～100%，淋巴結(jié)陽性但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸類癌患者5年生存率為54%～73%，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的直腸類癌患者5年生存率約15% ～30%［17］。近幾年已有文獻(xiàn)對生存率及腫瘤轉(zhuǎn)移作出新的統(tǒng)計。Wang等［8］研究發(fā)現(xiàn)，固有肌層是否浸潤是決定5年生存率的唯一因素，而腫瘤大小與固有肌層是否浸潤密切相關(guān)。Yoon等［9］報道，隨著腫瘤體積的增大、T分期的增加，以及表現(xiàn)出淋巴、血管或神經(jīng)的侵襲，直腸類癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性也越大，其中TNM分期和淋巴血管的浸潤與生存率低直接相關(guān)。

直腸類癌是一種潛在的惡性腫瘤，具有生長緩慢、病程長的特點，預(yù)后較好。目前越來越多的直腸類癌能夠在早期通過內(nèi)鏡檢查而被發(fā)現(xiàn)，而ESD、EMR的應(yīng)用也使類癌內(nèi)鏡下治療的完整切除率和安全性有所提高，并使直腸類癌的復(fù)發(fā)率下降，生存質(zhì)量提高，生存時間延長。

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