非糜爛性反流病與反流性食管炎癥狀及食管酸暴露情況

王 凡，丁 燕，錢冬梅，萬曉萍，謝新紀(jì)，展玉濤

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100730

胃食管反流病(GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病，根據(jù)內(nèi)鏡下食管黏膜有無糜爛、潰瘍等損傷，分為非糜爛性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)和Barrett食管(BE)三種類型［1-2］。本研究總結(jié)了我院近3年來具有反流癥狀并接受胃鏡檢查及食管24 h pH動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的臨床資料，比較NERD和RE臨床癥狀與食管24 h酸暴露情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2007年4月～2010年8月，因反流癥狀(反酸、燒心、反食、腹痛、胸痛等)就診于我院的患者，依據(jù)文獻(xiàn)［3］診斷GERD［4］;并先后接受胃鏡檢查及食管24 h pH值監(jiān)測的病例，排除胃腸道畸形、消化性潰瘍病、上胃腸道腫瘤及糖尿病等其他系統(tǒng)疾病，以及霉菌等感染因素、物理或化學(xué)因素等原因所致食管炎，共155例，男69例(44.5%)，女86例(55.5%);年齡23～82歲，平均(51.51±13.80)歲。男性平均年齡(49.72±14.77)歲，女性平均年齡(52.94±12.88)歲。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡檢查:所有患者均接受Olympus GIFXQ 240電子胃鏡檢查，鏡下見食管黏膜破損者歸入RE組，未見黏膜病變者為NERD組。采用1994年洛杉磯會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)將RE分為A、B、C、D級:A級:食管黏膜破損局限于黏膜皺襞上，且長度＜5 mm;B級:食管黏膜破損局限于黏膜皺襞上，其中至少1處＞5 mm且互不融合;C級:食管黏膜至少一處有2條破損且互相融合，但少于食管周徑的75%;D級:食管黏膜破損融合成全周，至少侵犯食管周徑的75%以上。將A級定為輕度RE，B級定為中度RE，C和D級定為重度RE。

1.2.2 24 h食管pH監(jiān)測:采用維迪公司提供的荷蘭MMS型8通道液體灌注食管動(dòng)力檢測儀和雙電極pH監(jiān)測儀進(jìn)行食管24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測。監(jiān)測前1周停用抑酸藥及胃腸動(dòng)力藥，兩個(gè)電極分別置于食管下端括約肌上5 cm和20 cm處，進(jìn)行食管24 h pH連續(xù)測定。監(jiān)測過程中要求患者作準(zhǔn)確的生活和相關(guān)癥狀事件的時(shí)間記錄。監(jiān)測結(jié)束后將數(shù)據(jù)傳入計(jì)算機(jī)，專用軟件(Medical Meamsurement systems)分析。以De-Meester積分判斷有無病理性酸反流，積分≥14.72分為陽性，＜14.72分為陰性。監(jiān)測指標(biāo)有:24 h pH＜4的百分比、反流時(shí)間長于5 min的次數(shù)、24 h總反流次數(shù)、最長反流持續(xù)時(shí)間、癥狀指數(shù)(SI)等。

1.2.3 癥狀指數(shù)(SI):是指患者在有酸反流(pH＜4)發(fā)生時(shí)感受到的癥狀次數(shù)占總癥狀次數(shù)的百分比，SI反映癥狀與酸反流的相關(guān)性［5］。以SI≥50%為陽性標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 NERD的診斷分組:參照 Martinez等［6］的方法。內(nèi)鏡下存在食管炎者為RE組，內(nèi)鏡下無明顯異常者為NERD組。根據(jù)24 h pH監(jiān)測結(jié)果，將上述兩大組分成不同亞組。RE組中，pH監(jiān)測陽性者說明存在異常酸反流，稱RE(pH+)組;pH監(jiān)測陰性者為無異常酸反流的RE，稱RE(pH-)組。NERD組中，pH監(jiān)測陽性者為存在異常酸反流，稱為NERD(pH+)組;pH監(jiān)測陰性者為無異常酸反流的NERD，稱為NERD(pH-)組。將NERD(pH-)組進(jìn)一步分為癥狀發(fā)生與酸反流事件相關(guān)組(SI陽性)，稱NERD(pH-SI+)組，及癥狀發(fā)生與酸反流事件不相關(guān)(SI陰性)組，稱NERD(pH-SI-)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)t檢驗(yàn)，食管pH資料為非正態(tài)分布，使用中位數(shù)計(jì)算，兩組之間比較用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 155例具有反流癥狀的患者中，根據(jù)胃鏡檢查結(jié)果:NERD 79例(51.0%)。RE 76例(49.0%)，其中 A、B、C、D 級 RE 分別為40、24、8 和 4例。根據(jù)24 h食管pH值監(jiān)測檢查結(jié)果:RE組中pH監(jiān)測陽性57例(75.0%)，陰性19例(25.0%);NERD組中 pH監(jiān)測陽性 26例(32.9%)，陰性 53例(67.1%)。RE組76例，男41例，女35例;平均年齡(53.54±14.93)歲;NERD組79例，男28例，女51例;平均年齡(49.56±12.40)歲。

2.2 RE與NERD兩組的24 h pH動(dòng)態(tài)監(jiān)測的各項(xiàng)指標(biāo)比較 RE組均高于NERD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。RE組中 pH監(jiān)測陽性率75.0%，高于NERD組pH監(jiān)測陽性率32.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 不同程度RE患者24 h動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測的各項(xiàng)指標(biāo)比較 各項(xiàng)酸反流指標(biāo)與RE的程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輕度RE(LA-A)的各項(xiàng)指標(biāo)低于中度RE(LA-B)和重度RE(LA-C+D)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但中度RE(LA-B)和重度 RE(LA-C+D)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。酸反流指標(biāo)與RE嚴(yán)重程度相關(guān)性比較(見表2)，其中以酸反流持續(xù)時(shí)間＞5 min的次數(shù)的相關(guān)系數(shù)最大(0.622)。

表1 NERD與RE組胃食管24 h pH監(jiān)測指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of NERD and RE esophageal 24 h pH monitoring indicators

表2 不同程度RE的胃食管24 h pH監(jiān)測指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of the esophageal 24 h pH monitoring indicators in the different levels of RE

2.4 24h pH監(jiān)測陽性病例中RE(pH+)組與NERD(pH+)組各項(xiàng)指標(biāo)比較 RE pH陽性率(75.0%)明顯高于NERD pH陽性率(32.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中RE(pH+)組的pH＜4.0%，酸反流＞5 min次數(shù)(24 h內(nèi))及De-Meester積分明顯高于NERD(pH+)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

表3 NERD(pH+)組與RE(pH+)組的食管24 h pH監(jiān)測指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of the esophageal 24 h pH monitoring indicators of NERD(pH+)group and the RE(pH+)group

2.4 癥狀比較 主要表現(xiàn)有典型的反流癥狀:反酸、反食、反胃(110例，71.0%);不典型反流癥狀:胸痛、胸骨后燒灼感(45例，29.0%);食管外癥狀:咽部不適/咽部異物感(37 例，23.9%)，咳嗽/哮喘(5 例，3.2%)。且多表現(xiàn)為兩種或兩種以上癥狀(81.1%)，單一癥狀較少見(18.9%)。NERD組患者食管外癥狀的發(fā)生率較RE組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而RE組患者的典型癥狀的發(fā)生率高于NERD組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 SI需根據(jù)監(jiān)測當(dāng)日有酸反流癥狀進(jìn)行計(jì)算 監(jiān)測當(dāng)日有26例為NERD pH+患者，24例(92.31%)有酸反流癥狀，2例無癥狀;53例NERD(pH-)患者，47例(88.68%)有酸反流癥狀，5例無癥狀。兩組酸反流癥狀發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。47例有酸反流癥狀的NERD(pH-)患者中，SI+組16例，SI-組占31例，兩組進(jìn)行比較(見表4)，NERD(pHSI+)組的pH＜4.0(%)，酸反流次數(shù)(24 h內(nèi))及De-Meester積分高于NERD(pH-SI-)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明雖然未達(dá)到病理性酸反流的診斷的標(biāo)準(zhǔn)，但NERD(pH-SI+)組癥狀的出現(xiàn)與酸反流相關(guān)。

表4 NERD(pH-SI+)組與NERD(pH-SI-)組食管24 h pH監(jiān)測指標(biāo)比較Tab 4 Comparison of the esophageal 24 h pH monitoring indicators of NERD(pH-SI+)group and the NERD(pH-SI-)group

3 討論

胃酸在GERD食管黏膜損傷中的作用已被公認(rèn)［7-9］，并成為臨床治療的主要依據(jù)，但RE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。本文研究結(jié)果提示酸反流在RE中起著重要作用，胃酸的濃度及長反流與食管黏膜接觸的次數(shù)是直接造成食管黏膜損傷的重要因素。Collen等［10］認(rèn)為酸反流量和胃酸濃度在RE的發(fā)病中起重要作用，RE的嚴(yán)重程度與胃酸的濃度密切相關(guān)，反流物的pH值越低，食管炎的程度越重。本研究提示RE的嚴(yán)重程度與酸反流的程度可能相關(guān)。酸反流在食管內(nèi)滯留的時(shí)間與酸度是決定食管炎癥出現(xiàn)和嚴(yán)重程度的因素之一，但同時(shí)病理性酸反流對食管黏膜的損傷程度和范圍還取決于食管上皮細(xì)胞對反流的承受能力或敏感性［11］。Somani等［12］報(bào)道，食管炎的嚴(yán)重程度與遠(yuǎn)端食管蠕動(dòng)波幅較低有關(guān)。RE組中，25.0%的患者pH監(jiān)測陰性，提示胃酸并不是RE的唯一致病因素，還有其他反流物參與致病，有研究顯示24 h pH監(jiān)測陰性的食管炎患者食管病變的發(fā)生可能與混合反流或膽汁反流有關(guān)。目前有研究提示食管炎的程度與胃酸和膽汁混合性反流相關(guān)，程度越重，混合性反流越常見［13-14］。

本研究中NERD占51.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道50%～75%的比例一致［15］，NERD組中有32.9%患者存在病理性酸反流，該比例低于國外報(bào)道的43%［5］。67.1%NERD患者pH監(jiān)測陰性，提示NERD組中包含一個(gè)不存在病理性酸反流的亞組，且病理性酸反流亞組所占比例相對較低，酸反流在其發(fā)病機(jī)制中可能未起到?jīng)Q定性作用。Martinez等［6］根據(jù)24 h pH監(jiān)測及SI值將NERD分為三個(gè)亞型:①病理性酸反流型:24 h pH監(jiān)測陽性;②酸敏感食管型:24 h pH監(jiān)測陰性，SI陽性;③功能性燒心型:24 h pH監(jiān)測陰性，SI陰性。由于不足50%的NERD患者24 h食管pH監(jiān)測為陽性，且相當(dāng)部分NERD患者對PPI的治療反應(yīng)差，故推測NERD可能是一組異質(zhì)性疾病，由數(shù)個(gè)亞型組成，其發(fā)病機(jī)制不同。本研究 NERD(pH+)組與 NERD(pH-)組患者在監(jiān)測當(dāng)日酸反流癥狀的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)合SI分析，NERD(pH-SI+)組的24 h pH監(jiān)測的酸反流指標(biāo)高于NERD(pH-SI-)組，說明兩組食管內(nèi)酸暴露的情況是不同的，SI+組癥狀發(fā)生于生理性酸反流時(shí)，SI-組癥狀的發(fā)生與酸反流無相關(guān)性，可能與堿反流或混合反流有關(guān)或?yàn)楣δ苄詿模?6］。Fass 等［1，5］報(bào)道約 30% 的 NERD 患者酸反流在生理范圍內(nèi)，其原因與食管對生理劑量的酸反流敏感性過高有關(guān)，這部分患者抑酸及抗反流手術(shù)治療效果差;另有部分患者存在非酸性食管刺激(如膽汁等)或食管動(dòng)力異常。將NERD進(jìn)一步分為不同亞組或分型，更有利于發(fā)病機(jī)制的研究和指導(dǎo)治療，但24 h pH監(jiān)測在臨床實(shí)際工作中較難常規(guī)實(shí)施，故還需進(jìn)一步探討。

一般認(rèn)為反酸和(或)反食、反胃是典型的反流癥狀，不典型的相關(guān)癥狀有胃灼熱、胸痛等，食管外癥狀指咳嗽、哮喘、咽喉炎等。本組GERD表現(xiàn)以反酸、反食、反胃最常見，其次為胸痛、胸骨后燒灼感、伴有咽部不適/咽部異物感、咳嗽/哮喘，且多表現(xiàn)為兩種或兩種以上癥狀，單一癥狀較少見。

綜上所述，胃酸反流在RE的發(fā)病中起著重要作用，胃酸的濃度及長反流與食管黏膜接觸的次數(shù)是直接造成食管黏膜損傷的重要因素;酸反流的程度與RE的嚴(yán)重程度可能相關(guān);NERD患者食管外癥狀發(fā)生率較RE高;NERD患者中病理性酸反流所占比例相對較低，酸反流的強(qiáng)弱在其發(fā)病機(jī)制中可能未起到?jīng)Q定性作用，根據(jù)酸反流與癥狀的關(guān)系可分為不同的亞型，有利于對其發(fā)病機(jī)制的研究和指導(dǎo)治療，但其分型依據(jù)還需進(jìn)一步探討。

［1］Fass R，Ofman JJ.Gastroesophageal reflux disease should we adopt a new conceptual framework ［J］?Am J Gastroenterol，2002，97(8):1901-1909.

［2］Chen MH，Xiong LS，Chen HX，et al.Prevalence，risk factors and impact of gastroesophageal reflux disease symp toms:a populationbased study in South China ［J］.Scand J Gastroenterol，2005，40(7):759-7671.

［3］Dent J，Brun J，F(xiàn)endrick A，et al.An evidence-based appraisal of reflux disease management:the Genval Workshop Report［J］.Gut，1999，44(Suppl 2):1-16.

［4］Lin SR，Xu GM，Hu PJ，et al.Consensus on gastroesophageal reflux disease in China［J］.Chin J gastroenterol，2007，12(4):233-239.林三仁，許國銘，胡品津，等.中國胃食管反流病共識意見［J］.胃腸病學(xué)，2007，12(4):233-239.

［5］Fass R，F(xiàn)ennerty MB，Vakil N.Nonerosive reflux disease-current concepts and dilemmas ［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(2):303-314.

［6］Martinez SD，Malagon IB，Garewal HS，et al.Non-erosive reflux disease(NERD)-acid reflux and symptom pattern ［J］.Aliment Pharmacol Ther，2003，17(4):537-545.

［7］Stein E，Katz PO.Reflux monitoring［J］.Rev Gastroenterol Disord，2009，9(2):54-62.

［8］Jaspersen D，Kulig M，Labenz J，et al.Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gastro-oesophageal reflux disease:an analysis based on the ProGERD study［J］.Ailment Pharmacol Ther，2003，17(12):1515-1520.

［9］Bansal A，Wani S，Rastogi A，et al.Impact of measurement of esophageal acid exposure close to the gastroesophageal junction on diagnostic accuracy and event-symptom correlation:a prospective study using wireless dual ph monitoring ［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(12):2918-2925.

［10］Collen MJ，Lewis JH，Benjamin SB.Gastric acid hypersecretion in refractory gastroesophageal reflux disease ［J］.Gastroenterology，1990，98(3):654-961.

［11］Pace F，Pallotta S，Vakil N.Gastroesophageal reflux disease is a progressive disease［J］.Dig Liver Dis，2007，39(5):409-414.

［12］Somani SK，Ghoshal UC，Saraswat VA，et al.Corrrlation of esophageal pH and motor abnormalities with endoscopic severity of reflux esophagitis［J］.Dis Esophagus，2004，17(1):58-62.

［13］Li ZS，Zhu AY，Zou DW，et al.The relationship between intraesophageal pH and bile regurgitation in reflux esophagitis［J］.Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army，2000，25(5):316-318.李兆申，朱愛勇，鄒多武，等.反流性食管炎食管內(nèi)pH值與膽汁反流的關(guān)系［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2000，25(5):316-318.

［14］Feng GJ，Zhao LL，Liu YL.Discussion of the pH monitoring of the Reflux esophagitis［J］.Chinese Journal Pharmacy，2008，3(3):178-180.馮桂建，趙麗莉，劉玉蘭.反流性食管炎pH值監(jiān)測正常的原因探討［J］.中國醫(yī)藥，2008，3(3):178-180.

［15］Lind T，Havelund T，Carlsson R，et al.Heartburn without esophagitis:efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response［J］.Scand J Gastroenterol，1997，32(10):974-979.

［16］Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process［J］.Gut，1999，45(2):Ⅱ1-Ⅱ5.