抗凝和/或抗血小板藥物致消化道出血的臨床特點及影響因素

王玲玲，沈 薇，DOFFOEL Michel

1.重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010中國;2.斯特拉斯堡大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，斯特拉斯堡67091法國

目前，因心腦血管疾病而服用抗凝和/或抗血小板藥的患者逐年增多，服用抗凝和/或抗血小板藥一方面可保護心腦血管，另一方面有增加出血的風險，最常見的出血部位為消化道。近年來我們在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)服用抗凝和/或抗血小板藥所致消化道出血的病例有增加趨勢，因此了解分析此類患者消化道出血臨床表現(xiàn)特點及影響因素對于臨床具有重要的指導意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2009年7月1日～2010年6月30日于法國斯特拉斯堡大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科因消化道出血住院的患者為研究對象，入組標準:嘔血、黑便、便血和/或大便隱血陽性，排除因肝硬化食管靜脈曲張破裂、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、炎癥性腸病、痔瘡、肛裂、肛管或手術(shù)吻合口潰瘍、服用非甾體類藥物(NSAID)致潰瘍等導致的消化道出血。嚴重消化道出血的定義［1］:① 收縮壓 ＜13.3 kPa;② 心率 ＞100 bpm;③ 輸血量≥600 mL。

1.2 分組 根據(jù)患者是否服用抗凝和/或抗血小板藥分為:對照組(A組，無服藥史)，服藥組(B組):包括阿司匹林(75～325 mg/d)、氯吡格雷(75 mg/d)、氟茚二酮(＜20 mg/d)、華法林(＜5 mg/d);按藥物類別分為抗血小板組(B1組)、抗凝藥組(B2組)及抗凝藥聯(lián)合和抗血小板藥組(B3組)，分析比較各組年齡、性別、消化道出血嚴重程度、消化道出血方式、內(nèi)鏡下特征的差異，消化道出血與藥物種類、質(zhì)子泵藥物、INR值的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有收集的數(shù)據(jù)通過SPSS 13.0系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。對于符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 符合條件105例，A組26例，B組79例，其中B1組37例，B2組26例，B3組16例。B組有31例(39.2%)預防性服用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。B1組中，31例(83.8%)為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠脈支架植入術(shù)或搭橋術(shù)后的治療，6例(16.2%)為短暫性腦缺血發(fā)作或卒中的治療。B2和B3組中，28例(66.7%)為心房顫動的治療，10例(23.8%)為肺部栓塞或下肢靜脈炎的治療，4例(9.5%)為心臟機械瓣膜的治療。

2.2 A組與B組年齡及消化道出血率的比較(見表1) 兩組男女性別無差異，但是B組的平均年齡大于A組(78.1歲 ±9.4歲 vs 61.5歲 ±17.8歲，P＜0.05)，B組嚴重消化道出血的發(fā)生率明顯高于A組(57%vs 19.2%，P＜0.05)。

2.3 A組與B組出血形式及內(nèi)鏡下表現(xiàn)的比較 兩組在出血形式上無顯著差異，均可表現(xiàn)為嘔血、便血/黑便或大便隱血陽性。排除3例因患者拒絕或年齡因素未做內(nèi)鏡的患者，A、B組患者內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為胃炎和潰瘍，B組潰瘍的發(fā)生率高于A組，B組、A組分別為34.2%，26.9%(P＞0.05)，兩組均以十二指腸球部潰瘍?yōu)橹鳎俏笣兊牟课挥兴煌?，A組以胃竇潰瘍多見，而B組主要是胃體和胃底的潰瘍。

2.4 藥物各組消化道出血嚴重程度、出血形式及內(nèi)鏡下表現(xiàn)的比較 嚴重消化道出血的發(fā)生率以抗血小板組最高(B1組，64.9%)，其次為聯(lián)合藥物組(B3組，56.3%)，抗凝藥物組最低(B2組，46.2%)，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(見表2);無論是服用抗血小板藥，還是抗凝藥或者聯(lián)合用藥，患者消化道出血都可以表現(xiàn)為嘔血、便血/黑便或大便隱血陽性，在B1、B2組以嘔血便血為主(54%、61.5%)，而B3組以黑便及大便隱血陽性多見(56.3%)。內(nèi)鏡下，B1和B2組以潰瘍?yōu)橹?，B1組為15例(40.5%)，B2組為9例(34.6%)，B3以憩室為主(31.3%，5/16)，潰瘍3 例(18.8%)。

表1 A組與B組消化道嚴重出血的比較Tab 1 Comparison of the severity of gastrointestinal bleeding between group A and group B

表2 各藥物組消化道出血嚴重程度的比較Tab 2 Comparison of the severity of gastrointestinal bleeding among group B1，B2 and B3

2.5 既往消化道出血或潰瘍史對B組消化道出血的影響 30例有既往史的患者中17例(56.7%)患者發(fā)生嚴重消化道出血，49例無既往史的患者中有28例(57.1%)發(fā)生嚴重消化道出血，有無既往史在消化道嚴重出血發(fā)生率上無差異(P＞0.05)。

2.6 INR對抗凝藥物組消化道出血的影響 42例B2組和B3組患者中，24例INR≥3(57.1%)，其中14例(58.3%)發(fā)生嚴重消化道出血;18例INR＜3的患者中，7例(38.9%)發(fā)生嚴重消化道出血，INR≥3患者嚴重消化道出血發(fā)生率高于INR＜3患者(P＞0.05)。

2.7 預防性服用PPI對B組消化道出血嚴重性的影響 B組中有39.2%患者預防性服用PPI(31/79)，其中20例發(fā)生嚴重消化道出血(64.5%)，48例未服用PPI患者發(fā)生嚴重消化道出血率為52.1%(25/48)，在嚴重消化道出血發(fā)生率上無差異(P＞0.05)。按照共識［2］需服用PPI的患者有45例，其中24例(53.3%)預防性服用了PPI，21例(46.7%)未預防性服用PPI，兩者嚴重消化道出血的發(fā)生率無顯著差異(P＞0.05)。

3 討論

隨著對心腦血管疾病治療認識的加深，大量循證醫(yī)學證據(jù)顯示了抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預防的益處［3］，且隨著社會人口老齡化，服用抗凝藥物治療房顫的患者比例增多，故服用抗血小板和/或抗凝藥物患者有逐年增多的趨勢［4］。大量文獻證實服用抗凝和/或抗血小板藥可以增加消化道出血的發(fā)生率。本資料也顯示，105例消化道出血的患者中病前服用抗血小板、抗凝藥物史高達75.2%。Ibanez等［5］聯(lián)合西班牙和意大利的一個大樣本研究顯示，服用抗血小板藥物導致上消化道出血的OR值為3.4。我們的資料發(fā)現(xiàn)，服用抗血小板/抗凝藥物的患者出血消化道嚴重出血的幾率明顯增加?？紤]主要與藥物作用機制相關(guān)，阿司匹林增加消化道出血風險的機制包括以下兩個方面:①對血栓素A2(TXA2)介導的血小板凝集的抑制;② 對前列腺素(PG)E2和PGI2介導的胃黏膜保護作用的破壞;氯吡格雷主要通過抑制血小板釋放生長因子(血管內(nèi)皮生長因子)減少血管增生，減緩潰瘍的愈合［2］而造成對消化道黏膜的損害，出血后不易自行止血。故臨床實踐中，對于消化道出血患者，必須詢問是否有服用抗血小板或抗凝藥物史;對于服用抗凝和/或抗血小板藥患者出現(xiàn)消化道出血時，必須立即停止使用此類藥物，并按照最新的臨床指導建議［6］，盡早在出血后的24 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查。但對于服抗血小板藥物患者，在出血停止后必須盡快重新繼續(xù)服用，因為其出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的風險大于再出血風險。

十二指腸潰瘍一般多發(fā)生于年輕人，但是本組資料觀察顯示以老年患者為主。英國的一項［7］研究報道:1989～1990年與1998～1999年比較，老年人因十二指腸潰瘍致消化道出血的住院率顯著增高，65～74歲患者增加26%，≥75歲患者增加42%;同時1990～1999年，75 mg阿司匹林處方量增加460%，口服抗凝藥物增加200%，NSAID增加13%。2007年法國消化科醫(yī)生學會ANGH發(fā)布的一個關(guān)于969例上消化道潰瘍的流行病學調(diào)查同樣顯示［8］:十二指腸潰瘍的發(fā)生率為52.9%，胃潰瘍?yōu)?8.2%，348例(36%)＜60歲，339例(35%)為60～79歲，317例(33%)為 ＞80歲。阿司匹林或非甾體類抗炎藥物患者占的比例增多，且多發(fā)生在老年人中，68%的患者年齡＞60歲，27%＞80歲。幽門螺旋桿菌(H.pylori)感染和服用NSAID為十二指腸潰瘍形成的兩個重要原因，但Weil等［9］指出對于≥60歲因消化道潰瘍出血入院的患者，口服抗凝藥物也是其形成的獨立影響因素之一，其OR值為7.8。故對于抗凝和/或抗血小板藥是否是十二指腸潰瘍形成的獨立影響因素，仍有待大量臨床研究。

年齡是服用抗凝和/或抗血小板藥發(fā)生嚴重消化道出血的一個重要影響因素，由于服用抗凝和/或抗血小板藥患者多見于老年人，考慮老年人的肝腎功能減退使抗凝和/或抗血小板藥物代謝緩慢，在體內(nèi)蓄積，增加毒性;老年人多存在血管硬化，血管彈性差，影響止血，消化性潰瘍并發(fā)出血的發(fā)生率較高;由于各臟器功能生理性衰退，常合并心腦血管等基礎疾病，胃黏膜萎縮，胃動力障礙，胃黏膜血流灌注改變，供血減少等［10］，導致嚴重消化道出血率增加及消化道出血后并發(fā)癥增多。在內(nèi)鏡下，本資料發(fā)現(xiàn)藥物組潰瘍部位主要在胃底胃體處，而對照者主要在胃竇處，考慮仍為年齡因素的影響，在組織學上，潰瘍大多發(fā)生在幽門腺區(qū)(胃竇)與泌酸腺區(qū)(胃體)交界處的幽門腺區(qū)一側(cè)，幽門腺區(qū)黏膜可隨著年齡增大而擴大(假幽門腺化生和/或腸化生)，結(jié)果使與泌酸腺區(qū)黏膜之交界限上移，故藥物組發(fā)生在胃底胃體處的潰瘍較多［11］。故對于服用抗凝和/或抗血小板藥患者發(fā)生消化道出血時，需綜合考慮其病情，結(jié)合其基礎疾病，給予正確及時的處理，以防并發(fā)癥的發(fā)生，而內(nèi)鏡下需注意對胃底胃體處黏膜損傷情況的檢查。

INR值是服抗凝藥物患者出血的危險因素，隨著INR的增高，患者發(fā)生消化道出血的幾率越大。本組資料也顯示INR≥3患者發(fā)生嚴重消化道出血率高于INR＜3患者。服用抗凝藥物患者需要嚴格控制INR值，本資料可發(fā)現(xiàn)，在服用抗凝藥物患者中，INR≥3有24例，即57.1%的消化道出血患者為過量服用抗凝藥物，考慮為臨床醫(yī)生對服用抗凝藥物患者的INR隨訪不足，或者患者對正確服用抗凝藥物認識不足導致。因此臨床醫(yī)生需加強對服用抗凝藥物患者的教育和隨訪，以預防過量服用藥物導致出血意外的發(fā)生。對于INR的隨訪，各醫(yī)院可成立專門隨訪服用抗凝藥物患者的血栓防治門診(anticoagulation clinics，AC)，其有效性逐步得到驗證［12］;或者推薦患者使用現(xiàn)場即時檢測INR儀器(point-of care test，POCT，類似于指血糖儀)，從而更有效地監(jiān)測INR值［12］。

2008 年，美國心臟學會(AHA)和美國心臟病學學會(ACC)聯(lián)合美國胃腸學會(ACG)共同發(fā)布了專家共識［2］，以下均為服用抗凝和/或抗血小板藥患者的高危因素:有既往消化道出血或潰瘍史，聯(lián)合服用抗凝和抗血小板藥的患者，或者符合以下情況的兩種:年齡＞60歲，使用糖皮質(zhì)激素，消化不良或胃食管反流病癥狀。而本組資料中顯示，有既往消化道出血或潰瘍史及預防性服用PPI對消化道嚴重消化道出血率均無顯著影響，考慮為本資料中，預防服用PPI患者均有1～2個高危因素，故在比較中，并不能如實反映各因素對嚴重消化道出血的影響，因此，需要更為嚴格的對照試驗明確各因素對嚴重消化道出血的影響。

目前，對于服用抗凝和/或抗血小板藥患者是否常規(guī)服用PPI仍存在爭議，但對于服用抗凝和/或抗血小板藥的高?；颊?，國內(nèi)外專家已形成需要給予PPI進行保護的共識［2，13］。本資料顯示，僅有53.3%的高?；颊甙凑展沧R標準接受了PPI治療，臨床對于高危A類患者的保護明顯不足。因此，我們應該提高臨床醫(yī)生對于正確使用抗凝和/或抗血小板藥和PPI的認識。

總之，本組病例資料顯示，在服用抗凝和/或抗血小板藥的老年患者中，十二指腸球部潰瘍出血是其臨床特點。服用抗血小板和/或抗凝藥物患者是增加嚴重消化道出血率的影響因素。對于消化道出血患者，詢問有無服用抗凝和/或抗血小板藥物史及藥物種類，隨訪血圖分析、INR值及大便隱血，均有臨床指導意義。有無既往消化道潰瘍或出血史及服用PPI是否對服用抗凝和/或抗血小板藥患者具有影響作用，仍需大樣本隨機對照的臨床研究。

［1］Hashash JG，Shamseddeen W，Skoury A.Gross lower gastrointestinal bleeding in patients on anticoagulant and/or anti-platelet therapy:endoscopic findings，management，and clinical Outcomes［J］.J Clin Gastroenterol，2009，43(1):36-42.

［2］Bhatt DL，Scheiman J，Abraham NS，et al.ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use:a report of the American college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents［J］.Circulation，2008，118(18):1894-1909.

［3］Canadian Cardiovascular Society，American Academy of Family Physicians，American College of Cardiology，et al.2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51(10):210-247.

［4］Wysowski DK，Nourjah P，Swartz L.Bleeding complications with Warfarin use:a prevalent adverse effect resulting in regulatory action［J］.Arch Intern Med，2007，167(13):1414-1419.

［5］Ibanez L，Vidal X，Lvendrel L，et al.Upper gastrointestinal bleeding associated with anti-platelet drugs ［J］.Aliment Pharmacol Ther，2006，23(2):235-242.

［6］Barkun AN，Bardou M，Kuipers EJ.International consensus recommendations on the management of patients with non-variceal upper gastrointestinal Bleeding［J］.Ann Intern Med，2010，152(2):101-113.

［7］Higham J，Kang JY，Majeed A.Recent trends in admissions and mortality due to peptic ulcer in England:increasing frequency of hemorrhage among older subjects［J］.Gut，2002，50(4):460-464.

［8］Nalet B， Payen JL， Grasset D， et al. Caractéristiques épidémiologiquesetpronostic des hémorragies digestives hautes(HDH)d'origine ulcéreuse(HU):étude prospective multicentrique de l'ANGH.XVes Journées Nationales de l'ANGH Porquerolles，2007.

［9］Weil J，Langman MJS，Wainwright P.Peptic ulcer bleeding:accessory risk factorsand interactionswith non-steroidalanti-inflammatory drugs［J］.Gut，2000，46(1):27-31.

［10］Chen H，Zhang Y，Wu XY，et al.Investigation of upper gastrointestinal hemorrhage induced by enteric-coated aspirin in treating coronary heart disease［J］.Chin J Clinicians(Electronic Edition)，2010，4(8):1277-1281.陳慧，張艷，吳小盈，等.腸溶阿司匹林致冠心病患者上消化道出血不良反應調(diào)查［J］.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2010，4(8):1277-1281.

［11］Wang JY.Medicine［M］.Beijing:People’s Medical Publishing House，2005:543.王吉耀 主編.內(nèi)科學(供8年制及7年制臨床醫(yī)學等專業(yè)用)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:543.

［12］Herreros-Herz M.Prévalence des patient sous antivitalmines Ken médecine générale et modalités et type de prise en charge［D］.thése pour le doctoerat en medecine，Universite Paris Diderot，2009.

［13］Hu DY，Lin SR，Chen MH，et al.Chinese expert consensus documents on preventions and treatments of the gastrointestinal risks of anti-platelet therapy［J］.Chin J Intern Med，2009，48(7):607-610.胡大一，林三仁，陳旻湖，等.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識［J］.中華內(nèi)科雜志，2009，48(7):607-610.