2型糖尿病與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

吳海清 綜述，梁 玉 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，天津300070）

人體骨組織是動態(tài)變化的，每年大約有10%的骨組織被改建。骨形成、骨吸收構(gòu)成了骨組織的改建過程，這個過程即是破骨細(xì)胞不斷清除舊骨，成骨細(xì)胞形成類骨質(zhì)并進(jìn)行礦化，該過程在時間和空間上緊密耦聯(lián)并發(fā)生在同一重建單位中。骨量的多少取決于同一骨重建單位中骨形成與骨吸收的平衡。低骨密度和糖尿病間的關(guān)系在1型糖尿病（T1DM）中已得到一致性肯定，而在2型糖尿?。═2DM）中尚存在爭議，對骨密度(BMD)的觀察結(jié)果有或低[1]或高[2]或正常[3]的不同報道。這種矛盾的研究結(jié)果，一方面可能與病例選擇、研究設(shè)計(jì)的不同有關(guān)，另一方面是由于影響T2DM患者骨密度的因素中原本就存在著相互對立的作用機(jī)制。骨質(zhì)疏松癥（OP）和T2DM是兩種常見的老年性疾病，在發(fā)病趨勢上都存在隨年齡增加而增加的特征。有文獻(xiàn)報道約50%糖尿病患者可發(fā)生OP，且隨著糖尿病患者壽命及病程延長,發(fā)病率將有增多趨勢[4]。T2DM并發(fā)OP的原因非常復(fù)雜，目前尚不清楚。

1 高血糖在OP中的作用

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。Duarte等[5]研究證實(shí)高血糖狀態(tài)與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)，并最終導(dǎo)致OP。

1.1 糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)AGEs是體內(nèi)糖的醛基或酮基與蛋白質(zhì)等自由氨基在非酶促反應(yīng)中生成的穩(wěn)定的共價化合物，持續(xù)高血糖狀態(tài)使各種組織蛋白上都極易發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，形成AGEs，由于其半衰期長，所以一旦形成就不易消除，導(dǎo)致成骨細(xì)胞對骨膠原蛋白的黏附能力下降,而這種黏附作用恰恰是成骨細(xì)胞啟動的先決條件,因此晚期糖基化合物在骨膠原上的形成直接影響成骨細(xì)胞的增殖。AGEs可作用于多種細(xì)胞表面的AGE受體，產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6等，增加破骨細(xì)胞前體的轉(zhuǎn)化和破骨細(xì)胞活性,導(dǎo)致骨吸收增加并通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和胞質(zhì)途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡,降低骨形成[6]。

1.2 滲透性利尿 高血糖所致滲透性利尿，使鈣、磷、鎂大量從尿中排出，而高尿糖又阻礙腎小管對鈣磷鎂的重吸收，加重骨鹽的丟失，血清的鈣磷降低時刺激甲狀旁腺，誘發(fā)甲狀旁腺功能繼發(fā)性亢進(jìn)，甲狀旁腺素(PTH)分泌增多。

已有的研究顯示，PTH對成骨細(xì)胞的影響是雙向性的，PTH對成骨作用的調(diào)節(jié)機(jī)制，主要通過直接促進(jìn)成骨祖細(xì)胞及未成熟的成骨樣細(xì)胞增生分化，同時抑制成骨細(xì)胞凋亡，從而延長其成骨作用時間[7]。這種作用是由蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共同介導(dǎo)的。PTH的破骨作用表現(xiàn)在刺激破骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣磷動員，同時，溶骨作用增強(qiáng)，出現(xiàn)骨吸收增加，骨量減少。這可能是造成骨密度檢測結(jié)果不一致的原因之一。

1.3 抑制成骨細(xì)胞增殖，改變成骨細(xì)胞對PTH和1,25-（OH）2D3的反應(yīng) 研究顯示高糖狀態(tài)不僅可抑制體內(nèi)外成骨細(xì)胞的增殖和分化[8]，還可促進(jìn)骨襯里細(xì)胞的凋亡[9]。

2 肥胖的保護(hù)作用

多數(shù)T2DM患者為肥胖者。肥胖的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在高體重指數(shù)(BMI)時骨骼所承受的機(jī)械負(fù)荷增加，減少骨吸收、刺激骨形成；高BMI者外周脂肪組織睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化及雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化較多，雌二醇和雌酮可與成骨細(xì)胞雌激素受體結(jié)合，刺激成骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子（IGF）-1，增加成骨細(xì)胞活性和分化。IGF-1還可抑制性激素結(jié)合蛋白（SHBG）產(chǎn)生，使游離性激素水平增加，進(jìn)一步抑制骨吸收[10]，最終促進(jìn)骨基質(zhì)形成并抑制骨膠原降解；Bales等[11]發(fā)現(xiàn)保持體重對超過65歲的肥胖的年老者有利。Shan等[12]對大陸的1042名絕經(jīng)后糖尿病婦女和919位絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn)，低BMI促進(jìn)OP的發(fā)生。

瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織合成和分泌，它可直接作用于骨髓基質(zhì)細(xì)胞，刺激其向成骨細(xì)胞分化和骨基質(zhì)的礦化；另一方面，瘦素通過中樞神經(jīng)和(或)交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制骨形成。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)肥胖者常伴有血清瘦素提高，提示可能有“瘦素抵抗”現(xiàn)象。

3 高胰島素血癥的影響

目前認(rèn)為胰島素可通過多種途徑影響骨質(zhì)的形成和礦化，包括促進(jìn)成骨細(xì)胞合成骨鈣素，保持骨的正常礦化；通過促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸堆積，恢復(fù)糖尿病患者血循環(huán)中IGF的水平。興奮25-羥化酶，協(xié)同PTH調(diào)節(jié)1-α羥化酶活性，刺激腎近曲小管合成1,25-(OH)2D3，增加腸道鈣磷的吸收以及抑制腺苷酸環(huán)化酶和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成，降低骨吸收，增加鈣鹽沉積。胰島素的絕對和相對缺乏可導(dǎo)致脂代謝障礙和負(fù)氮平衡，引起骨骼系統(tǒng)內(nèi)糖蛋白和I型膠原蛋白合成的減少，分解加速，成骨細(xì)胞功能降低，破骨細(xì)胞活性增加，骨吸收超過骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)改變。T2DM患者早期常出現(xiàn)高胰島素血癥，高胰島素血癥可能在某種程度上對避免骨丟失起保護(hù)作用。隨著年齡增長，胰島功能逐漸耗竭,胰島素缺乏時，骨更新率下降，抑制成骨細(xì)胞合成骨鈣素。

Knudsen等[13]觀察了非糖尿病者正常血糖和高血糖鉗夾試驗(yàn)過程中血漿骨保護(hù)素（OPG）的變化，發(fā)現(xiàn)急性血糖升高并不刺激血漿OPG水平的增加，而高胰島素血癥可降低血漿OPG水平。OPG是核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的誘餌受體，它可以和核因子κB受體活化因子（RANK）競爭與RANKL結(jié)合，從而阻斷RANK與RANKL的結(jié)合，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化成熟障礙。

4 性激素的影響

糖尿病患者血漿性激素與健康同齡人對比呈現(xiàn)低水平，其原因與糖尿病合并神經(jīng)血管病變造成性腺血供障礙和非糖基化產(chǎn)物對性腺的影響有關(guān)。男女性腺功能的過早衰退使血漿性激素水平下降。而且T2DM患者發(fā)病年齡較大，部分女性已進(jìn)入絕經(jīng)期。因此，血漿性激素水平都有不同程度下降。

雄激素對骨量的影響是基于睪酮可在周圍組織中經(jīng)芳香化轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，維持骨量。雄激素本身亦可直接刺激成骨樣細(xì)胞增殖及減少PTH、IL-6等生成來影響骨的代謝。另外，雄激素在5-α還原酶作用下變成雙氫睪酮（DHT）后與雄激素受體結(jié)合，體外實(shí)驗(yàn)證明，DHT是人類骨細(xì)胞中最強(qiáng)的雄激素受體結(jié)合配體。肥胖、代謝綜合征與T2DM患者睪丸激素水平都減少，低睪酮水平正被確認(rèn)為這些疾病的一個獨(dú)立的危險因素[14]。Fukui等[15]對246名T2DM男子患者研究發(fā)現(xiàn)，血清游離睪酮濃度與尿液I型膠原N末端肽（NTx）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

雌激素作用機(jī)制:雌激素能抑制破骨細(xì)胞的IL-6合成，阻斷IL-6受體；并可延緩PTH的骨吸收效應(yīng)。因此，雌激素能抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換而增加BMD。此外，雌激素可結(jié)合成骨細(xì)胞（OB）內(nèi)ER促使其分泌膠原酶，釋放細(xì)胞因子和生長因子發(fā)揮骨形成作用；或通過ER途徑直接作用于破骨細(xì)胞（OC）前體或者成熟的OC，抑制OC的分化、成熟及其活性，減弱骨吸收效應(yīng)。

Stern等[16]研究發(fā)現(xiàn)OPG濃度與男性的腰椎，使用雌激素女性的股骨頸、全髖、腰椎的BMD正相關(guān)，與不使用雌激素的女性則不相關(guān)。RANKL濃度僅與男性全髖的BMD正相關(guān)。這些結(jié)果表明了內(nèi)源性雌激素與外源性雌激素對OPG、RANKL和骨本身的生物調(diào)節(jié)作用。

5 糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

Anaforoglu等[3]研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)腰椎或髖部OP的T2DM患者有更長的疾病持續(xù)時間，年齡更大和更低的BMI。這可能因?yàn)殡S病程延長，糖尿病慢性并發(fā)癥增多，糖尿病腎病及糖尿病合并脂肪肝可影響1,25-(OH)2D3形成，腸鈣吸收減少。故長期糖尿病引起腎功能損害時，可使糖尿病腎病患者骨量丟失明顯增加，容易并發(fā)OP[17]。糖尿病并發(fā)微血管神經(jīng)病變時，可使骨骼的血管分布異常，毛細(xì)血管通透性增加，毛細(xì)胞管周圍基底膜增厚，影響骨的營養(yǎng)，從而影響骨的重建，致骨量丟失和OP風(fēng)險增加。Melton等[18]發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)病變的T2DM患者骨折風(fēng)險增加。

6 遺傳因素

現(xiàn)在普遍認(rèn)為T2DM發(fā)病與遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)。Botolin等[8]研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞通過調(diào)控基因表達(dá)來應(yīng)對慢性高血糖，慢性高血糖增加堿性磷酸酶活性和表達(dá)，降低骨鈣素、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等的表達(dá)。在急性高血糖的48h期間也能誘導(dǎo)堿性磷酸酶和降低已分化的成骨細(xì)胞的骨鈣素、MMP-13、VEGF等的表達(dá)。Lin等[19]研究指出，在T2DM患者中，AGT1R和AGT基因多態(tài)性與患者的腎功能不全及冠心病存在聯(lián)系。關(guān)美萍等[20]發(fā)現(xiàn)雌激素受體基因PP型與T2DM患者腰椎低BMD密切相關(guān)。研究遺傳因素對糖尿病患者骨密度的影響，對早期識別糖尿病患者OP的風(fēng)險和指導(dǎo)干預(yù)治療有一定價值。

7 炎癥作用

近年研究認(rèn)為，DM是一種自然免疫和低度炎癥性疾病。T2DM患者的炎癥因子C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-1β、IL-6、TNF-α等水平增加。IL-6促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生大量IgG，進(jìn)而促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞激活，與其他細(xì)胞因子和效應(yīng)分子共同產(chǎn)生細(xì)胞毒作用致使胰島B細(xì)胞凋亡，破壞了胰島素的分泌。TNF-α可刺激巨嗜細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)及IL-6的分泌，IL-1和IL-6是核因子κB配體的受體激動劑。而核因子κB及M-CSF能完全取代成骨細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞的作用，在體外能使脾細(xì)胞和外周單核細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，從而導(dǎo)致OP。有研究表明，CRP水平升高個體的定量骨聲納評價指數(shù)(OSI)低于正常，OSI位于下四分位數(shù)的個體處于骨量減少的亞I臨床狀態(tài)，提示血漿CRP的升高可作為骨量減少的早期標(biāo)志物[21]。

足踝部感染是導(dǎo)致糖尿病患者中住院最常見的原因。存在胰島素抵抗的2型糖尿病患者比非糖尿病者更容易受到細(xì)菌感染。Park等[22]設(shè)立了一個后腿爪子被金黃色葡萄球菌感染db/db小鼠糖尿病模型，把非糖尿病Lepr(+/+)小鼠作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非糖尿病Lepr(+/+)小鼠的感染在10d以內(nèi)好轉(zhuǎn)，而伴隨高血糖的db/db小鼠糖尿病模型則表現(xiàn)為慢性細(xì)菌感染。在其感染部位表現(xiàn)為更強(qiáng)有力的中性粒細(xì)胞浸潤和更高水平的趨化因子。

8 其它因素

雖然糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是糖尿病的并發(fā)癥，其病因以糖尿病為主，但不能排除營養(yǎng)、運(yùn)動因素對糖尿病患者骨代謝的影響。Majima等[23]研究指出，在糖尿病發(fā)病的前兩年糖化血紅蛋白(HbAlc)與外周組織骨密度呈負(fù)相關(guān)，提示早期控制血糖可以減緩OP的發(fā)生。飲食治療是糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，然而由于很多糖尿病患者缺乏必要的糖尿病教育，過分嚴(yán)格地控制飲食，經(jīng)常出現(xiàn)飲食結(jié)構(gòu)不合理、營養(yǎng)成分單一等情況，致使鈣的攝入量嚴(yán)重不足，從而引起糖尿病患者骨強(qiáng)度下降。骨量的多少同時又和運(yùn)動有著密切的聯(lián)系。運(yùn)動對于骨的生長和重建是一種機(jī)械性刺激。運(yùn)動可以增加骨量，維持合理的骨轉(zhuǎn)換水平，保證適度的骨骼礦化，修復(fù)骨骼的微損傷，改善骨骼結(jié)構(gòu)。而糖尿病周圍神經(jīng)病變或腦血管病變導(dǎo)致的患者的不利于行走、現(xiàn)代化的生活方式等，都影響了糖尿病患者的運(yùn)動量，嚴(yán)重者可引起廢用性O(shè)P。

綜上所述，T2DM并發(fā)OP的機(jī)制和原因非常復(fù)雜，遺傳、環(huán)境、生活方式、全身激素和局部細(xì)胞因子等對OP的發(fā)生均起一定作用。由于研究者研究條件等各種因素的作用，所得到的T2DM對骨密度的結(jié)果也各不相同，故OP是否與T2DM有必然關(guān)系至今尚存在爭議。但大多數(shù)研究認(rèn)為T2DM會加速骨量丟失，更易發(fā)生OP。因此對T2DM患者應(yīng)關(guān)注骨質(zhì)疏松癥，盡早采取有效抗骨質(zhì)疏松治療。

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