對加強(qiáng)藥物臨床試驗院內(nèi)質(zhì)量管理的探討

盧 芳，陳仲林，顧廣羽，韓寶惠，李穎則，姜麗巖（上海市胸科醫(yī)院，上海市200030）

近年來，隨著我國新藥藥物臨床試驗?zāi)芰Σ粩嗵岣?，新藥臨床試驗需求迅速增加，對臨床試驗質(zhì)量要求也日益提高。為了跟上新藥研發(fā)的步伐，醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（以下簡稱機(jī)構(gòu)），應(yīng)不斷加強(qiáng)藥物臨床試驗質(zhì)量管理，完善質(zhì)量控制體系，保證藥物臨床試驗高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。本文分析了我國藥物臨床試驗的質(zhì)量管理現(xiàn)狀，探討了我院藥物臨床試驗質(zhì)量控制體系的建設(shè)情況并提出體會，旨在為切實提高藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量提供參考。

1 我國藥物臨床試驗的質(zhì)量管理現(xiàn)狀

1.1 機(jī)構(gòu)存在的問題

1.1.1 相比國外，國內(nèi)各機(jī)構(gòu)管理對《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的依從性、對試驗方案的把握以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard operating procedure，SOP）的執(zhí)行諸方面均有一定程度的差距[1，2]。目前，我國已經(jīng)通過認(rèn)證的機(jī)構(gòu)數(shù)量在不斷增加，以上海為例，截至2009年3月已獲批準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)達(dá)23家，共批準(zhǔn)專業(yè)189個[3]。但是由于獲批的時間不一樣，各機(jī)構(gòu)積累的經(jīng)驗存在一定程度的差異，從而造成其對GCP、相關(guān)法律法規(guī)及SOP的理解和把握程度不盡相同。

1.1.2 有些機(jī)構(gòu)對院內(nèi)質(zhì)量監(jiān)督管理力度不夠[4]。相當(dāng)一部分機(jī)構(gòu)只注重試驗前的資料審核，而缺乏對試驗結(jié)束后的總結(jié)報告的審核。這不利于試驗者和管理者總結(jié)試驗過程中的經(jīng)驗和疏漏，也不利于保證試驗數(shù)據(jù)的可靠性。此外，為保證藥物臨床試驗的質(zhì)量，機(jī)構(gòu)應(yīng)該在院內(nèi)建立分別由項目負(fù)責(zé)人、專業(yè)負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)辦公室成員構(gòu)成的三級質(zhì)量控制體系[5]，同時明確各級質(zhì)量控制人員的職責(zé)，以做到專人專事、責(zé)任到人。但是現(xiàn)階段一些機(jī)構(gòu)的一級質(zhì)控、二級質(zhì)控相對比較薄弱，對全過程的監(jiān)管缺乏連貫性，自然也無法保證試驗監(jiān)管的連續(xù)有效。

1.1.3 由于研究者自身的素質(zhì)參差不齊，很多研究者對GCP了解不夠透徹。甚至很多研究者往往由臨床進(jìn)修醫(yī)師、實習(xí)醫(yī)師等來充當(dāng)，無疑降低了藥物臨床試驗的質(zhì)量要求和水準(zhǔn)，不利于保證管理質(zhì)量的穩(wěn)定。

1.2 申辦者存在的問題[6]

1.2.1 一部分國內(nèi)制藥企業(yè)對藥物臨床試驗?zāi)康闹敝杆幬锷鲜校в屑惫膽B(tài)度，加之對于GCP重要性的認(rèn)識還不夠，既不了解應(yīng)該如何實現(xiàn)在臨床試驗研究中對相關(guān)質(zhì)量的控制，也未能設(shè)立專門的部門并派遣專業(yè)人員來組織、督查研究者的試驗過程。還有一部分企業(yè)為了節(jié)省成本委派在校大學(xué)生、研究生作為臨時監(jiān)查員，或者直接委派市場銷售人員作為監(jiān)查員。這些問題的存在往往延誤了藥物臨床試驗進(jìn)展，影響了試驗數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，使上市新藥的安全性和有效性得不到保障。

1.2.2 目前，國內(nèi)企業(yè)委派的監(jiān)查員素質(zhì)良莠不齊，他們中的大多數(shù)監(jiān)查員未經(jīng)過嚴(yán)格的GCP培訓(xùn)，未能理解、領(lǐng)會GCP的實質(zhì)內(nèi)涵，在監(jiān)查工作中往往不能勝任所指派的工作。與此同時，很多國際多中心的監(jiān)查員雖然能夠按照一套完善的SOP進(jìn)行操作，但是其往往頻繁更換工作崗位，很多缺乏工作連續(xù)性，影響了臨床試驗的進(jìn)度和質(zhì)量。這些因素都干擾了藥物臨床試驗質(zhì)量控制體系的形成和完善。

2 我院藥物臨床試驗質(zhì)量控制體系建設(shè)

我院于2008年3月成功通過機(jī)構(gòu)認(rèn)證，經(jīng)過幾年的學(xué)習(xí)借鑒，建立了對臨床試驗的全過程監(jiān)管（啟動培訓(xùn)、過程監(jiān)控、結(jié)題核查）制度，形成了我院藥物臨床試驗質(zhì)量控制體系，并以我院藥物臨床試驗制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程為準(zhǔn)則，努力完善現(xiàn)有質(zhì)量控制體系。通過采取專人負(fù)責(zé)、專項管理、定期檢查、全程動態(tài)監(jiān)控等措施，將質(zhì)量管理工作貫穿于整個藥物臨床試驗過程中。

2.1 機(jī)構(gòu)審核

2.1.1 申辦者的審核。申辦者向機(jī)構(gòu)辦公室提交有關(guān)藥物臨床試驗資料，機(jī)構(gòu)辦公室對提交的資料進(jìn)行審查，內(nèi)容包括審核申辦者的資質(zhì)和申辦項目的合法性，再結(jié)合以往與我院合作的情況，初步?jīng)Q定是否接受該臨床試驗。

2.1.2 專業(yè)的審核。同一專業(yè)不得同時進(jìn)行不同申辦者相同的藥物臨床試驗，并不得同時進(jìn)行過多的臨床試驗（一般不超過3個品種）。這能更好確保臨床試驗的質(zhì)量。

2.1.3 主要研究者（Principal investigator，PI）的審核。審核PI是否具有副高及以上臨床專業(yè)技術(shù)職稱，是否參加過GCP培訓(xùn)并獲得合格證書，是否具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗，是否具有該臨床試驗方面的經(jīng)驗，是否安排足夠的人員參加臨床試驗，是否有權(quán)支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設(shè)備，是否有充分的時間用于試驗管理，以及是否在以往臨床試驗中無嚴(yán)重違規(guī)記錄。

2.1.4 機(jī)構(gòu)審批形式。機(jī)構(gòu)辦公室對試驗項目評估并填寫《藥物臨床試驗項目審批表》交機(jī)構(gòu)主任審批，獲批準(zhǔn)后由機(jī)構(gòu)辦公室報倫理委員會。收到倫理委員會審批同意的書面通知后，由PI、我院法人代表和申辦方共同簽署合同。機(jī)構(gòu)辦公室向PI下發(fā)藥物臨床試驗啟動通知單。嚴(yán)格控制啟動臨床試驗前的質(zhì)量，為開展臨床試驗把好第一關(guān)。

2.2 臨床試驗質(zhì)控的流程

2.2.1 明確啟動會參加人員為申辦者、PI、全體研究人員及臨床試驗其他相關(guān)人員。PI明確試驗方案、研究病歷和/或病歷報告表記錄、藥物臨床試驗流程以及研究分工和職責(zé)，并對研究者進(jìn)行GCP及相關(guān)法律法規(guī)的培訓(xùn)。培訓(xùn)應(yīng)保證有足夠的時間，保證有充分的提問和答疑，并填寫藥物臨床試驗研究人員簽名、處方章留樣表。

2.2.2 機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員參加啟動會，明確研究者在藥物臨床試驗過程中的職責(zé)分工所在。并且質(zhì)控人員針對每項臨床試驗的不同特點、不同的試驗方案要求以及不同的隨訪時間，專門制定相應(yīng)的質(zhì)控計劃，做到對點對面的全面監(jiān)控。我院現(xiàn)機(jī)構(gòu)有專職質(zhì)控人員2名，確保機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制貫穿整個臨床試驗。

2.2.3 對試驗藥物進(jìn)行質(zhì)量控制。每月對機(jī)構(gòu)藥房檢查，檢查試驗藥物的入庫、出庫登記，檢查機(jī)構(gòu)藥房的剩余試驗藥物交接記錄是否完整，有無銷毀或返還申辦方的記錄，機(jī)構(gòu)藥師是否定期對各專業(yè)試驗藥物進(jìn)行檢查。每2周或每月1次對各專業(yè)藥物進(jìn)行檢查，檢查試驗藥物接收、使用、返還記錄是否填寫完整、規(guī)范（包括日期、試驗藥物名稱、批號、編碼、有效期、數(shù)量、交接記錄、試驗用藥管理者簽字），試驗藥物存放是否符合規(guī)范，是否存放在帶鎖的臨床試驗專用藥柜中，藥物存放溫度是否符合標(biāo)準(zhǔn)，藥物是否有專人專管，藥物發(fā)放記錄是否完整規(guī)范，試驗藥物是否完全按照方案規(guī)定劑量與用法使用，是否保證所有試驗用藥僅用于該臨床試驗的受試者。最終確保試驗藥物的儲存安全，保證其質(zhì)量管理的安全、有序和高效。

2.2.4 明確對藥物臨床試驗質(zhì)量控制的溯源內(nèi)容。包括：（1）知情同意書溯源：是否未簽署知情同意書就進(jìn)行研究，或先納入、后簽署；研究者是否簽錯知情同意書的版本；受試者/研究者是否漏簽日期。（2）檢查結(jié)果溯源：住院病歷中是否有原始報告單、是否有書面或電子文檔，是否檢驗室書面文檔記錄規(guī)范，如檢驗報告復(fù)印件是否缺頁眉，是否時序性不一致或多處涂改，是否大量檢驗單不粘貼或無序粘貼等。（3）不良事件（Adverse event，AE）溯源：原始記錄中是否有不良事件記錄，是否準(zhǔn)確完整地記錄于病例報告表（Case report form，CRF）中，是否在規(guī)定時間內(nèi)報告嚴(yán)重不良事件（Serious adverse event，SAE）。

2.3 對監(jiān)查員的管理和監(jiān)督

2.3.1 每個月對監(jiān)查員通過電話訪問和現(xiàn)場監(jiān)督的形式，積極、實時地掌握試驗計劃進(jìn)度，了解其來訪頻率是否足夠匹配試驗進(jìn)度，以保證臨床試驗質(zhì)量。

2.3.2 監(jiān)督監(jiān)查員是否對執(zhí)行方案、原始文件、數(shù)據(jù)資料等進(jìn)行及時核查，每次來醫(yī)院監(jiān)查是否做出相關(guān)的監(jiān)查記錄并向機(jī)構(gòu)辦公室提交該臨床試驗的監(jiān)查報告。

2.3.3 確保監(jiān)查員對試驗藥物定期核查，了解試驗藥物的結(jié)存量，并提前更換即將到期的試驗藥物。核實其報告中的資料內(nèi)容是否與機(jī)構(gòu)的質(zhì)控檢查報告結(jié)果相符。

2.4 對總結(jié)報告的質(zhì)量控制

2.4.1 檢查總結(jié)報告的撰寫格式和內(nèi)容是否符合總結(jié)報告的規(guī)范，總結(jié)報告試驗開始的時間和啟動會時間是否一致。確?？偨Y(jié)報告中的病例數(shù)與實際入組數(shù)相符。核實總結(jié)報告中是否對試驗用藥物有描述，如試驗藥物的主要處方（濃度、批號），是否采用多于1個批號的試驗藥物，是否列出接受每個批號的試驗藥物治療的受試者。核實總結(jié)報告中是否有安全性評估，包括風(fēng)險的程度、常見不良事件和實驗室檢查變化、AE或者SAE的受試者的評估。

2.4.2 總結(jié)報告是否按照國際、國內(nèi)公認(rèn)的統(tǒng)計方法分析該臨床試驗數(shù)據(jù)。在統(tǒng)計報告中是否有中期分析的調(diào)整、數(shù)據(jù)鎖定、盲態(tài)審核和數(shù)據(jù)統(tǒng)計評估等，尤其是在破盲后所有統(tǒng)計分析方法的改變均應(yīng)給予指明和解釋。

2.4.3 對上述資料核實后，研究者是否按照GCP的要求將所有臨床試驗資料交予我院機(jī)構(gòu)辦公室，并核實申辦者是否按合同支付所有的研究費(fèi)用。同時，召開藥物臨床試驗的機(jī)構(gòu)例會，由機(jī)構(gòu)主任、相關(guān)專家、機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員參加討論，審核通過，加蓋機(jī)構(gòu)圖章。保證我院總結(jié)報告的數(shù)據(jù)真實性、可靠性，把好臨床試驗的最后一關(guān)。

3 體會

3.1 PI如何保證投入足夠的時間和精力于臨床試驗，以監(jiān)控整個臨床試驗質(zhì)量

PI一般為科室主任，通常業(yè)務(wù)會相當(dāng)繁忙，對整個臨床試驗質(zhì)量直接的管理時間相對較少。為了解決這一現(xiàn)實問題，首先在三級質(zhì)控體系中建立一個“三級研究者體系”（PI-協(xié)調(diào)研究者-直接研究者）來完成。PI授權(quán)協(xié)調(diào)研究者來管理和協(xié)調(diào)臨床試驗，協(xié)調(diào)研究者可通過指定和考核直接研究者來保證試驗方案的正常進(jìn)行并實現(xiàn)數(shù)據(jù)的及時、準(zhǔn)確錄入，從而有利于試驗的進(jìn)展和保證試驗的質(zhì)量。另外，可通過指定專職的研究護(hù)士管理試驗藥物，憑借蓋有臨床試驗專用章的試驗處方領(lǐng)取試驗藥物，有利于保證臨床試驗質(zhì)量和藥物安全。

3.2 如何確保SOP的及時更新和培訓(xùn)

SOP是藥物臨床試驗的硬性規(guī)范和操作依據(jù)，對于臨床試驗質(zhì)量的控制起著舉足輕重的作用。制定SOP的目的是將試驗研究過程中的質(zhì)量控制到最好、差錯事故控制到最小。但是，目前SOP在執(zhí)行過程中存在諸多問題，比如未能及時對文件進(jìn)行修訂和更新，許多機(jī)構(gòu)相互間照搬照抄，而且不結(jié)合本機(jī)構(gòu)實際情況變通；還有，對于SOP的培訓(xùn)往往不到位，許多機(jī)構(gòu)的SOP形同虛設(shè)，純粹是為了通過機(jī)構(gòu)復(fù)核和認(rèn)定的檢查而建立起來的。為了保證SOP的及時更新與及時培訓(xùn)，筆者認(rèn)為在其執(zhí)行過程中碰到問題要及時更改、及時討論。機(jī)構(gòu)工作人員在討論后確定新的SOP，定稿后及時發(fā)放至各個專業(yè)，并確保所有舊版本SOP的回收。制定和完善SOP是一個動態(tài)而又長期的過程，需要在臨床實踐中不斷充實和改進(jìn)。

3.3 如何規(guī)范原始文件的填寫，保證試驗數(shù)據(jù)的溯源

原始文件是指原始的文件、數(shù)據(jù)和記錄。原始文件反映藥物臨床試驗的執(zhí)行過程，是填寫CRF的重要依據(jù)。目前，許多藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)與病歷記錄不一致，有些數(shù)據(jù)甚至有造假嫌疑，許多門診受試者無門診記錄，住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關(guān)的記錄或記錄不全，原始文件記錄不規(guī)范，如未記錄AE、合并用藥、伴發(fā)疾病、受試者失訪原因等。針對這些問題，首先，要加強(qiáng)對研究者的培訓(xùn)，使其重視原始文件在藥物臨床試驗中的重要性，更好地規(guī)范醫(yī)療行為，完整、真實地記錄試驗數(shù)據(jù)；其次，對每個臨床試驗制定相應(yīng)的書寫模板，減輕研究者的工作負(fù)擔(dān)，增加工作的簡便性，最終盡可能保證臨床試驗原始文件的溯源；最后，機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員不定時地抽查每項臨床試驗的原始文件是否記錄完整、準(zhǔn)確，機(jī)構(gòu)設(shè)立獎懲制度，確保研究者及時、完整、準(zhǔn)確、規(guī)范填寫原始文件。

3.4 如何提高檢查國際多中心電子CRF的效率

在臨床實踐過程中，我們發(fā)現(xiàn)國際多中心的臨床試驗的電子CRF的訪問權(quán)限只提供給相關(guān)臨床試驗研究者，而不提供給機(jī)構(gòu)，以致醫(yī)院內(nèi)的質(zhì)控人員無法檢查CRF填寫是否及時和規(guī)范，從而不能及時有效地了解試驗進(jìn)展和跟蹤試驗方案符合的情況。在此，建議申辦方對機(jī)構(gòu)人員開放CRF的電子權(quán)限，從而有利于質(zhì)控人員高效率地檢閱，保證院內(nèi)藥物臨床試驗的質(zhì)量管理順利進(jìn)行。

4 結(jié)語

在新藥研究開發(fā)過程中，藥物臨床試驗是一個重要環(huán)節(jié)。醫(yī)院藥物臨床試驗質(zhì)量控制體系需要不斷完善、不斷學(xué)習(xí)、不斷改進(jìn)、相互交流，從而實現(xiàn)對臨床試驗過程中的各個環(huán)節(jié)的嚴(yán)格質(zhì)量控制，確保試驗數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的科學(xué)、完整、準(zhǔn)確。

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