腫瘤疫苗研發(fā)信息分析

劉曉婷，張玢，王敏，阿麗塔，張燕舞，許培揚(yáng)（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京市100005）

腫瘤疫苗研發(fā)信息分析

劉曉婷＊，張玢，王敏，阿麗塔，張燕舞，許培揚(yáng)#（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京市100005）

目的：為我國(guó)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)研發(fā)腫瘤疫苗提供依據(jù)。方法：選取Pharmaproject藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)作為分析數(shù)據(jù)源，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)目前已上市的腫瘤疫苗和在研腫瘤疫苗的基本信息進(jìn)行分析。結(jié)果：目前上市的腫瘤疫苗包括膀胱癌疫苗、宮頸癌疫苗、結(jié)腸癌疫苗和黑色素瘤疫苗；進(jìn)行腫瘤疫苗研發(fā)的國(guó)家主要集中在發(fā)達(dá)國(guó)家；研究人員關(guān)注較多的疫苗是黑色素瘤疫苗，其次是乳腺癌疫苗和前列腺癌疫苗。結(jié)論：我國(guó)應(yīng)加大腫瘤疫苗的研發(fā)力度；研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)應(yīng)積極地與開(kāi)展該研究的國(guó)際制藥公司合作，學(xué)習(xí)國(guó)際先進(jìn)的研發(fā)模式和流程；科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)之間應(yīng)開(kāi)展技術(shù)交流，加快腫瘤疫苗的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

腫瘤疫苗；信息分析；研發(fā)

腫瘤是當(dāng)今世界一個(gè)重要醫(yī)學(xué)難題，對(duì)全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)穩(wěn)定和人民健康造成了嚴(yán)重危害。而今，醫(yī)學(xué)科技革命特別是生物技術(shù)迅猛發(fā)展，為改善和提高人類生活質(zhì)量發(fā)揮了關(guān)鍵作用。疫苗作為一種生物技術(shù)藥物，在抗感染性疾病方面不斷取得輝煌成就的同時(shí)，也為腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的機(jī)遇。目前，腫瘤疫苗的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，膀胱癌疫苗等已經(jīng)批準(zhǔn)上市，大批腫瘤疫苗處在研發(fā)的各個(gè)階段。從市場(chǎng)角度來(lái)看，2005年腫瘤疫苗市場(chǎng)銷售估計(jì)為1590萬(wàn)美元，2006年突破1億美元，預(yù)計(jì)到2012年還可能有8種腫瘤疫苗上市，會(huì)使腫瘤疫苗的潛在收入達(dá)到84億美元[1]。為了跟蹤腫瘤疫苗研究的國(guó)際前沿，引導(dǎo)國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域研究，作為情報(bào)人員有必要對(duì)腫瘤疫苗的研發(fā)信息進(jìn)行分析，從情報(bào)學(xué)的角度總結(jié)目前腫瘤疫苗的研發(fā)熱點(diǎn)，找出重點(diǎn)研究方向，為我國(guó)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)開(kāi)展腫瘤疫苗的研發(fā)提供競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)依據(jù)。本文選用Pharmaproject數(shù)據(jù)庫(kù)作為分析數(shù)據(jù)源，結(jié)合我國(guó)衛(wèi)生部相關(guān)信息總結(jié)分析已上市和在研腫瘤疫苗的基本信息。

1 已經(jīng)上市的腫瘤疫苗概述

已經(jīng)上市的腫瘤疫苗主要包括膀胱癌疫苗、宮頸癌疫苗、結(jié)腸癌疫苗和黑色素瘤疫苗詳見(jiàn)表1，目前，腫瘤疫苗只能預(yù)防或者治療上述幾種腫瘤。

表1 已經(jīng)上市的腫瘤疫苗情況

已上市的腫瘤疫苗中，美國(guó)Dendreon公司研發(fā)的腫瘤疫苗Provenge于2010年4月29日被美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于晚期尤其是對(duì)激素療法失效的前列腺癌患者的治療。其是一種新型的自體源性細(xì)胞免疫療法疫苗，每劑疫苗都是通過(guò)患者自身的免疫細(xì)胞制備，屬于個(gè)體化疫苗。其臨床試驗(yàn)顯示，Provenge可使受試者總生存期延長(zhǎng)約4.1個(gè)月，3年的生存率從不到25%提高到接近33%[2]。

GlaxoSmithKline公司研發(fā)的Cervarix疫苗可預(yù)防因人乳頭瘤病毒（HPV）16型和18型感染導(dǎo)致的宮頸癌前病變和宮頸癌，2009年年底在美國(guó)上市；Merck公司研發(fā)的Gardasil可預(yù)防由HPV 16型和18型感染引起的宮頸癌、外陰癌和陰道癌，2007年就創(chuàng)造了15億美元的銷售業(yè)績(jī)，該疫苗近期有新適應(yīng)證獲準(zhǔn)，可用于預(yù)防肛門上皮內(nèi)瘤變。

M-Vax[3]是AVAX Technologies公司利用患者自身的癌細(xì)胞研制的一種黑色素瘤疫苗，腫瘤細(xì)胞通過(guò)半抗原二硝基氟苯修飾后通過(guò)注射進(jìn)入人體內(nèi)，并激發(fā)免疫系統(tǒng)識(shí)別、殺死腫瘤細(xì)胞。M-Vax的5年生存率為44%，高于手術(shù)的20%～25%的生存率。

此外，膀胱癌也有2種疫苗上市。Thomsonpharma數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，TheraCys是Sanofi-Aventis公司生產(chǎn)的活體衰減型卡介苗，它對(duì)于早期的膀胱癌十分有效。Pacis是由Shire公司研發(fā)的治療原位膀胱癌的卡介苗。OncoVax[4]是治療結(jié)腸癌的上市藥物，研究發(fā)現(xiàn)，OncoVax可明顯提高Ⅱ期結(jié)腸癌患者的5年生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率。

2 處于研發(fā)狀態(tài)的腫瘤疫苗概述

2.1 腫瘤疫苗研發(fā)狀態(tài)分析

根據(jù)Pharmaproject數(shù)據(jù)庫(kù)分析腫瘤疫苗研發(fā)狀態(tài)顯示，除已上市的7種腫瘤疫苗外，進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)期的腫瘤疫苗分別是35、55、12種。處于研發(fā)狀態(tài)的腫瘤疫苗數(shù)量詳見(jiàn)圖1。

圖1 處于研發(fā)狀態(tài)的腫瘤疫苗數(shù)量

2.2 腫瘤疫苗研發(fā)國(guó)家分析

腫瘤疫苗研發(fā)數(shù)量排名前10位的國(guó)家詳見(jiàn)表2。

表2顯示，進(jìn)行腫瘤疫苗研發(fā)的國(guó)家主要集中在發(fā)達(dá)國(guó)家，其中美國(guó)遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家，共268種腫瘤疫苗正在研發(fā)；其次是英國(guó)，有51種腫瘤疫苗；此外，德國(guó)、法國(guó)、日本也是腫瘤疫苗研發(fā)的重要國(guó)家。根據(jù)Pharmaproject數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，中國(guó)有3種腫瘤疫苗正處于研發(fā)過(guò)程中，分別由上海澤生科技開(kāi)發(fā)有限公司、沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司和上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司研發(fā)。由上海澤生科技開(kāi)發(fā)有限公司開(kāi)發(fā)的腫瘤疫苗rhErbB3-f的適應(yīng)證是乳腺癌，目前正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中；沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司研發(fā)的腫瘤疫苗目前處于臨床前研究階段，適應(yīng)證為抗HPV感染和預(yù)防宮頸癌；由上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的腫瘤疫苗目前尚未有相關(guān)的研發(fā)報(bào)道，研發(fā)進(jìn)度和適應(yīng)證均不明確。

2.3 在研腫瘤疫苗主要適應(yīng)證分析

在研腫瘤疫苗排名前10位的適應(yīng)證詳見(jiàn)表3。

表2 腫瘤疫苗研發(fā)數(shù)量排名前10位的國(guó)家

表3 在研腫瘤疫苗排名前10位的適應(yīng)證

由表3顯示，黑色素瘤是研究人員關(guān)注較多的適應(yīng)證，占腫瘤疫苗總量的12.92%；其次是乳腺癌和前列腺癌，均占到8.14%。非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、腎癌等也是研究較多的腫瘤疫苗。

2.4 處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的腫瘤疫苗

處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的12種腫瘤疫苗情況詳見(jiàn)表4。

表4 處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的12種腫瘤疫苗情況

由表4顯示，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的腫瘤疫苗共有12種。分析研發(fā)機(jī)構(gòu)顯示，除古巴的Center of Molecular Immunology是屬于科研單位，其余處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的腫瘤疫苗均由企業(yè)開(kāi)發(fā)。分析研發(fā)機(jī)構(gòu)所在國(guó)家顯示，美國(guó)共有5種腫瘤疫苗，韓國(guó)、日本、英國(guó)、意大利各占1種疫苗。Pharmaproject數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，古巴作為唯一的發(fā)展中國(guó)家，其研發(fā)的疫苗的有效性有很好的前景；分析腫瘤疫苗適應(yīng)證顯示，處在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的腫瘤疫苗申請(qǐng)的適應(yīng)證比較分散，且非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、宮頸癌、卵巢癌、白血病等疫苗已越發(fā)受到人們關(guān)注。

3 結(jié)語(yǔ)

目前已上市的腫瘤疫苗品種較少，主要集中在膀胱癌疫苗、宮頸癌疫苗、結(jié)腸癌疫苗和黑色素瘤疫苗，有大量腫瘤疫苗尚處于研發(fā)狀態(tài)。在研的黑色素瘤疫苗、乳腺癌疫苗、前列腺癌疫苗最可能首先上市。目前，腫瘤疫苗研發(fā)過(guò)程中的一個(gè)核心問(wèn)題是特異性腫瘤抗原的鑒定[5]；黑色素瘤疫苗之所以得到眾多研發(fā)人員的關(guān)注，是因?yàn)槠渥钤绫话l(fā)現(xiàn)有特異性抗原。此外，腫瘤疫苗的作用機(jī)制，臨床有效性、安全性以及如何與外科手術(shù)等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法有機(jī)結(jié)合等問(wèn)題是目前制約研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)與臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題，也是研發(fā)企業(yè)需要突破的瓶頸。

根據(jù)《2009中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》顯示，我國(guó)惡性腫瘤死亡率最高的是肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌，其次是肝癌、胃癌。因此我國(guó)腫瘤疫苗研發(fā)企業(yè)應(yīng)針對(duì)我國(guó)死亡率高的惡性腫瘤進(jìn)行腫瘤疫苗的研發(fā)；同時(shí)要積極地、有選擇地與開(kāi)展該研究的國(guó)際制藥公司合作，參與跨國(guó)制藥公司的研發(fā)，不僅有利于學(xué)習(xí)國(guó)際先進(jìn)的研發(fā)模式和流程、企業(yè)管理與運(yùn)營(yíng)方式，提高自身的水平，而且也為中國(guó)參與全球藥品研發(fā)積累經(jīng)驗(yàn)；研發(fā)企業(yè)之間有必要開(kāi)展不同層次、不同技術(shù)上的廣泛聯(lián)合協(xié)作，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，互相學(xué)習(xí)，共同提高創(chuàng)新能力；科研院所應(yīng)與國(guó)際制藥公司進(jìn)行聯(lián)合研發(fā)，儲(chǔ)備優(yōu)秀人才，通過(guò)國(guó)際制藥公司實(shí)現(xiàn)科技成果產(chǎn)業(yè)化，相互溝通，不斷拓展新的合作領(lǐng)域；另外應(yīng)深入我國(guó)腫瘤疫苗研發(fā)企業(yè)，幫助企業(yè)解決關(guān)鍵問(wèn)題，盡快改變科研與產(chǎn)業(yè)脫節(jié)的局面，建立“產(chǎn)、學(xué)、研”相結(jié)合的研發(fā)體系，加快科技成果的孵化和腫瘤疫苗的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

我國(guó)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)都應(yīng)該從各自的角度，積極采取對(duì)策，逐步提高腫瘤疫苗研發(fā)水平，結(jié)合我國(guó)國(guó)民腫瘤疾病的現(xiàn)狀積極研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，與國(guó)際制藥公司共同分享國(guó)際市場(chǎng)份額。

[1] 高云華，吳曙霞，刁天喜.癌癥疫苗產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（19）：1641.

[2] Goozner M.Concerns about Provenge simmer as CMS ponders coverage[J].J Natl Cancer Inst，2011，103（4）：288.

[3] Berd D.M-Vax：an autologous，hapten-modified vaccine for human cancer[J].Expert Rev Vaccines，2004，3（5）：521.

[4] Uyl-de Groot CA，Vermorken JB，Hanna MG Jr，et al.Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer：a prospective study of medical and economic benefits[J].Vaccine，2005，23（17-18）：2379.

[5] 羅軍強(qiáng)，臧林泉.腫瘤疫苗的研究進(jìn)展[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2010，26（2）：195.

R730.51；G353

A

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2010-12-30

2011-04-06）