脂肪細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

張潔 李興

脂肪細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

張潔 李興

長(zhǎng)期以來(lái)脂肪組織被人們認(rèn)為是一個(gè)儲(chǔ)存脂質(zhì)的“倉(cāng)庫(kù)”。1994年脂肪激素-瘦素的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識(shí)到脂肪組織不僅僅是儲(chǔ)存脂肪的場(chǎng)所而且是一個(gè)主動(dòng)參與能量代謝的器官。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織分泌許多生物活性物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)自身和其他組織的功能。脂肪組織在維持能量及心血管的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、葡萄糖及脂質(zhì)代謝、免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮重要作用，并且與肥胖、糖尿病及其并發(fā)癥有著緊密地聯(lián)系。其中脂肪細(xì)胞分泌的具有血管活性的激素和因子統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子(adipocyto kine)，包括瘦素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、抵抗素、白細(xì)胞介素-6等等。本文現(xiàn)將脂肪組織分泌的幾種重要的脂肪細(xì)胞因子與肥胖、糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系作一簡(jiǎn)要綜述。

1 瘦素

瘦素是由白色脂肪細(xì)胞合成分泌的多肽激素，由167個(gè)氨基酸殘基組成。人瘦素基因位于染色體7q31.3。瘦素在血循環(huán)中有游離和與載體蛋白結(jié)合2種形式，但只有游離型瘦素具有生物學(xué)活性。人類瘦素受體廣泛分布在身體的多個(gè)部位，與糖尿病密切相關(guān)的胰島β細(xì)胞上也有瘦素受體的表達(dá)。研究表明，瘦素和胰島素敏感指數(shù)之間呈明顯負(fù)相關(guān)［1］，瘦素受體中Q223R基因的多態(tài)性與胰島素敏感指數(shù)和葡萄糖清除率有關(guān)［2］。瘦素與胰島素之間存在雙向調(diào)節(jié)作用，胰島素刺激瘦素分泌，瘦素可以直接作用于胰島β細(xì)胞的瘦素受體而抑制胰島素的分泌，形成脂肪-胰島素反饋軸。

瘦素除了由脂肪細(xì)胞合成和分泌外，腦、胎盤、胃腸黏膜和骨骼肌也有少量分泌。瘦素主要通過(guò)與位于下丘腦弓狀核的受體結(jié)合來(lái)引起食欲下降、刺激脂肪細(xì)胞分解代謝和產(chǎn)熱，從而達(dá)到控制體重和減少脂肪沉積的目的。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，瘦素調(diào)節(jié)新陳代謝的機(jī)制是通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和直接作用于肌肉和肝臟激活其組織中的腺苷酸活化蛋白激酶(5’-AMP，AMPK)來(lái)發(fā)揮作用的［3］。隨著研究的深入，人們意識(shí)到瘦素不僅是一個(gè)抗肥胖激素，而且能夠影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和調(diào)節(jié)多個(gè)下丘腦-垂體軸。如近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)瘦素與腎臟的鈉排泄、交感神經(jīng)的興奮性、血管緊張度及NO合成有關(guān)，因此，瘦素對(duì)肥胖所致的高血壓可發(fā)揮一定的作用［4］。瘦素能夠增強(qiáng)血小板的聚集，促進(jìn)血栓的形成及調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng);而且還能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。而這些因素對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有重要的作用。Schafer等［5］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠動(dòng)脈損傷模型中瘦素能夠調(diào)節(jié)血管的重構(gòu)，頸動(dòng)脈損傷小鼠給予外源性瘦素可抑制損傷部位血栓的形成從而加強(qiáng)血管的損傷，位于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞上的瘦素受體在動(dòng)脈損傷部位的表達(dá)明顯增加。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(adiponectin)是由脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子，在細(xì)胞葡萄糖和脂肪酸等能量代謝過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，并參與細(xì)胞增殖肥大和免疫功能的調(diào)控［6］。血清脂聯(lián)素有3種存在形式:(1)由2個(gè)三聚體組成的低分子量復(fù)合體;(2)由6個(gè)三聚體組成的高分子量復(fù)合體;(3)球形的三聚體。人脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，進(jìn)入血液循環(huán)作用于相應(yīng)的靶組織而發(fā)揮作用。2003年，Yamauchi等［7］首先克隆出人和小鼠的脂聯(lián)素受體(adiponectin receptor，AdipoR)cDNA。Northern blot顯示，脂聯(lián)素受體有 AdipoR1和 AdipoR2兩種亞型。AdipoR1在小鼠的腦、心、腎、肝、肺、骨骼肌、脾及睪丸均有表達(dá)，其中在骨骼肌最為豐富;AdipoR2在肝臟中表達(dá)最高。2004年，發(fā)現(xiàn)T-鈣黏素可能是脂聯(lián)素的第3種受體，主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌中［8］。

脂聯(lián)素是目前最明確和最重要的一個(gè)具有抗胰島素抵抗作用的脂肪細(xì)胞因子，參與糖、脂的代謝。人脂聯(lián)素定位于3q27，該位點(diǎn)與2型糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)，所以它具有抗糖尿病的特性。2型糖尿病患者其血清脂聯(lián)素水平明顯降低，而當(dāng)體重降低時(shí)則明顯地升高。近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)年輕的肥胖男性其血清脂聯(lián)素水平也明顯的降低［9］。Snehalatha C等［10］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于印度人低血清脂聯(lián)素水平可以作為2型糖尿病的一個(gè)獨(dú)立預(yù)報(bào)因子。

脂聯(lián)素除在機(jī)體代謝方面發(fā)揮作用外，而且還有抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎作用。這個(gè)假設(shè)主要來(lái)自冠心病患者其血漿脂聯(lián)素水平降低。免疫組化分析發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素積聚于導(dǎo)管損傷的血管壁上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能降低巨噬細(xì)胞的吞噬活性及脂多糖介導(dǎo)的TNF-α生成。并且體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素介導(dǎo)的信號(hào)途徑能夠抑制生長(zhǎng)因子引起的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移［11］。

隨著研究的進(jìn)展，人們對(duì)其結(jié)構(gòu)特性、生物學(xué)功能、介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及表達(dá)調(diào)控有了更加深入的認(rèn)識(shí)。在疾病過(guò)程中，脂聯(lián)素受體含量以及功能的變化可以引起細(xì)胞對(duì)脂聯(lián)素的敏感性發(fā)生改變，成為影響疾病發(fā)生與發(fā)展的重要機(jī)制之一;開發(fā)調(diào)控脂聯(lián)素受體表達(dá)的藥物并明確其作用的機(jī)制將會(huì)有力地促進(jìn)對(duì)代謝紊亂和心血管疾病的防治。

3 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素(Visfatin)是由日本大阪大學(xué)Atsunori Fukuhara在2005年1月發(fā)現(xiàn)的［12］。Visfatin是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)細(xì)胞因子，其相對(duì)分子質(zhì)量為52kDa，基因編碼區(qū)由491個(gè)氨基酸組成。

Fukuhara［12］等發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素通過(guò)激活胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用，它誘導(dǎo)肝臟的胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物1和2(IRS-1和IRS-2)的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活蛋白激酶B(PKB)和促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，Visfatin具有類似胰島素降低血糖的作用［12］。其后的研究揭示了兩項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn):一是visfatin能通過(guò)不同于胰島素的結(jié)合位點(diǎn)與胰島素受體結(jié)合并具有與胰島素類似的結(jié)合常數(shù);二是visfatin這種胰島素敏感效應(yīng)似乎是胰島素的附加效應(yīng)［12］。這表明visfatin可能是通過(guò)一種新的機(jī)制激活胰島素受體這條信號(hào)通路。雖然visfatin在糖代謝中具有類似胰島素的作用，但是與胰島素具有許多不同之處，主要表現(xiàn)如下:①生理?xiàng)l件下它在血漿中的濃度卻比胰島素低得多(3% ～10%)，所以在生理?xiàng)l件下visfatin對(duì)血糖的影響可能不大［13］;②visfatin在血清中的濃度不受飽食與否的調(diào)控;③ visfatin與胰島素受體的結(jié)合部位不同［12］。

有關(guān)visfatin與胰島素抵抗的關(guān)系，目前仍不清楚，現(xiàn)有的研究結(jié)果仍然存在著一些互相抵觸的觀點(diǎn)。Fukuhara等［12］研究發(fā)現(xiàn)，visfatin可以降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，推測(cè)visfatin可能增加機(jī)體胰島素的敏感性。但是，其他一些研究均未發(fā)現(xiàn)visfatin與血漿胰島素水平或高胰島素血癥有明確的關(guān)系［14，15］。最近的研究也證明，2型糖尿患者體內(nèi)visfatin水平升高而脂聯(lián)素水平降低，visfatin濃度的升高與2型糖尿病是緊密連鎖的［16］。

Visfatin主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，其水平與內(nèi)臟脂肪數(shù)量顯正相關(guān)而與皮下脂肪無(wú)關(guān)［12］。visfatin可以通過(guò)旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進(jìn)脂肪組織的分解。visfatin參與脂肪細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，說(shuō)明visfatin對(duì)脂肪組織有直接效應(yīng)［17］。

在嗜中性粒細(xì)胞中，visfatin能通過(guò)抑制caspase 28和caspase 23的活性，從而起到抑制中性粒細(xì)胞的凋亡［18］。最新研究表明它也參與了凝血酶誘導(dǎo)的肺內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能紊亂癥中［19］。

4 其他脂肪細(xì)胞因子

?；碳さ鞍?Acylation stimulating pro tein ASP)是由脂肪細(xì)胞合成和分泌的脂肪細(xì)胞因子。ASP通過(guò)旁分泌和自分泌途徑刺激脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、激活二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)和抑制激素敏感性脂肪酶(HSL)達(dá)到促進(jìn)三酰甘油合成的目的。肥胖、2型糖尿病及冠心病患者循環(huán)ASP水平升高，低熱量飲食而致體重下降時(shí)循環(huán)ASP水平也下降。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ASP能夠增加三酰甘油的儲(chǔ)存及解除非酯化脂肪酸(NEFA)對(duì)脂蛋白脂酶(LPL)的抑制作用從而增加富含三酰甘油的脂蛋白的清除［20］。

脂肪細(xì)胞還能分泌炎癥細(xì)胞因子(inflammatory cytokines)如腫瘤壞死因子(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞介素6(IL-6)，這些血管活性因子與糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和激素并不是相互獨(dú)立的，彼此之間存在著緊密地聯(lián)系，如脂聯(lián)素可抑制TNF-α和IL-6在脂肪細(xì)胞的合成和分泌，皮下脂肪組織CRP與脂聯(lián)素mRNA水平呈負(fù)相關(guān)。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以抑制抵抗素介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)［21］。

抵抗素(resistin)又稱為脂肪組織特有的分泌因子(adipose tissue specific secret-ory factor)和FIZZ3，是在研究噻唑烷二酮衍生物(TZDs)的作用位點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。隨后發(fā)現(xiàn)了抵抗素家族的其他成員:抵抗素樣分子α(RELM-alpha)和抵抗素樣分子β(RELM-beta)。抵抗素由108個(gè)氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為1215KD，基因編碼區(qū)定位于染色體19p1313。其作用是對(duì)抗胰島素，使血糖水平升高、脂肪細(xì)胞增生而致肥胖。胰島素對(duì)抵抗素的調(diào)節(jié)作用目前尚存爭(zhēng)議。有研究結(jié)果顯示［22］，肥胖和2型糖尿病患者空腹抵抗素水平均低于正常人，但相同肥胖度的人其空腹血清抵抗素濃度有很大差異，說(shuō)明胰島素可能是影響抵抗素分泌的一個(gè)因素。抵抗素的生成和表達(dá)還受神經(jīng)、激素、局部細(xì)胞因子及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等多種因素調(diào)節(jié)。

脂肪組織從最初的能量?jī)?chǔ)存器官，到機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官，進(jìn)而到目前的免疫及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)器官，這些關(guān)于對(duì)脂肪組織認(rèn)識(shí)的飛躍，均離不開對(duì)脂肪細(xì)胞因子的研究。脂肪組織作為一個(gè)內(nèi)分泌組織其所分泌的細(xì)胞因子和肽類激素對(duì)機(jī)體物質(zhì)能量代謝、肥胖、糖尿病及其并發(fā)癥有重要的作用。因此深入認(rèn)識(shí)這些細(xì)胞因子和激素在分子生物學(xué)水平上的生物合成途徑及作用機(jī)制有可能為肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病的治療開辟新的途徑。

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030001山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科

李興 E-mail:lixinglaoshi@yahoo.com.cn