胰高血糖素樣肽－1及相關(guān)制劑的降糖機(jī)制與應(yīng)用進(jìn)展

楊 璐，曹悅鞍

胰 高血糖 素樣肽－1（glucagon－like peptide－1，GLP－1）是一種腸促胰島素，具有刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌及增加胰島素的合成，抑制胰高血糖素的分泌，減緩胃排空和抑制食物攝入等生理功能，在降低血糖的同時(shí)減輕體質(zhì)量，在促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和改善胰島素敏感性方面也具有重要作用。

GLP－1是由遠(yuǎn)端回腸、直腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的腸肽激素。腸腔內(nèi)的葡萄糖、脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能夠直接刺激GLP－1的釋放。其特異性受體廣泛表達(dá)于各種類型細(xì)胞上，包括胰島、胃、小腸黏膜、心、肺及大腦。GLP－1除促進(jìn)胰島素分泌和改善胰島功能外，對(duì)其他器官和組織也有影響。GLP－1能夠通過調(diào)節(jié)胰島素及胰高血糖素的分泌和食物攝入量，進(jìn)而控制血糖。但天然GLP－1在人血循環(huán)中可以被二肽基肽酶－Ⅳ（dipeptidyl peptidase－4，DPP－Ⅳ）迅速降解，導(dǎo)致GLP－1的半衰期僅2min左右，限制了其正常生理作用的發(fā)揮，其臨床應(yīng)用亦受到很大限制。經(jīng)重組或修飾的GLP－1及其類似物和DPP－Ⅳ抑制劑在保持GLP－1平衡血糖的同時(shí)，很好地解決了這一問題，大大提高了其臨床應(yīng)用前景。

1 GLP－1的降糖機(jī)制

1.1 刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌和合成 GLP－1有葡萄糖依賴的促使胰島素分泌的作用。因這種腸促胰島素的作用具有葡萄糖濃度依賴性，既可明顯降低餐后高血糖，又可避免引起嚴(yán)重的低血糖［1］。GLP－1與胰島β細(xì)胞上特異性的受體結(jié)合后，通過葡萄糖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［2］，主要通過激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）途徑［3］，在胰島素生物合成、基因轉(zhuǎn)錄的各個(gè)階段中起到促進(jìn)作用［4］，從而刺激胰島素分泌，提高β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，刺激β細(xì)胞中胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯等作用。

1.2 增加β細(xì)胞數(shù)量 GLP－1的胰島β細(xì)胞保護(hù)及再生作用，對(duì)于2型糖尿病的預(yù)后具有重要意義。GLP－1能夠作為β細(xì)胞有絲分裂因子直接刺激β細(xì)胞增殖；作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子刺激胰島β細(xì)胞特異性基因的激活而誘導(dǎo)β細(xì)胞再生；抑制β細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使β細(xì)胞數(shù)量增加，增加胰島素分泌［5］。

1.3 抑制餐后胰高血糖素分泌 GLP－1能夠抑制餐后的胰高血糖素分泌，從而減少肝糖元的釋放，使餐后血糖維持正常［6］。與其他降糖藥物相比，GLP－1在一定程度上彌補(bǔ)了2型糖尿病患者餐后胰島素分泌的不足或延遲，糾正餐后高水平的胰高血糖素，從而使血糖控制更符合生理特點(diǎn)。

1.4 延緩胃排空及抑制食欲 GLP－1具有抑制胃排空和胃酸分泌的作用［7－8］，是胃腸蠕動(dòng)和胃分泌素的調(diào)節(jié)因子。2型糖尿病患者在注射固定劑量的GLP－1后，在不增加患者體內(nèi)胰島素水平的情況下，也能明顯減少進(jìn)食相關(guān)的血脂運(yùn)輸過程［9］。López de Maturana等［10］研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1 通過促進(jìn)生長(zhǎng)抑素和抑制胃泌素的釋放等機(jī)制抑制胃酸分泌，迷走神經(jīng)可能也參與調(diào)節(jié)作用。研究還證實(shí)GLP－1作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦的飽食中樞［11］，抑制食欲和食物攝入、增加飽腹感，進(jìn)而減輕體質(zhì)量，且這種作用與劑量相關(guān)［12］。

2 二肽基肽酶－Ⅳ抑制劑

DPP－Ⅳ抑制劑是一類絲氨酸蛋白酶［13］，通過選擇性抑制DPP－Ⅳ活性以提高體內(nèi)GLP－1的水平，并延長(zhǎng)其活性，促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善β細(xì)胞的功能［14］。常用的DPP－Ⅳ抑制劑有西他列?。╯itagliptin）、維格列?。╲ildagliptin）及沙格列?。╯axagliptin）等。

2.1 西他列汀 西他列汀是一種有明顯降血糖作用的DPP－Ⅳ抑制劑，降血糖作用具有劑量依賴性，且不良發(fā)生率較低。西他列汀和二甲雙胍、吡格列酮等藥物合用，具有協(xié)同作用。Seck等［15］研究比較了二甲雙胍聯(lián)合西格列汀或格列吡嗪治療2型糖尿病的療效，觀察2年后二甲雙胍聯(lián)合西格列汀組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低了0.54%，聯(lián)合格列吡嗪組降低了0.51%。聯(lián)合西格列汀組患者的體質(zhì)量減輕，而聯(lián)合格列吡嗪組體質(zhì)量增加。

2.2 維格列汀 Scherbaum等［16］進(jìn)行一項(xiàng)維格列汀治療輕度血糖增高的2型糖尿病患者52周的研究，維格列汀組能顯著降低血糖水平及HbA1c，改善胰島功能，無體質(zhì)量增加及低血糖等不良反應(yīng)。

2.3 沙格列汀 沙格列汀在美國(guó)及歐洲已進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。Rosenstock等［17］研究觀察沙格列?。诜?0mg，1／d）治療2型糖尿病患者24周的治療效果，發(fā)現(xiàn)沙格列汀與安慰劑相比，HbA1c、空腹血糖、餐后葡萄糖曲線下面積均明顯下降，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，觀察無低血糖事件發(fā)生，同時(shí)沙格列汀治療未引起體質(zhì)量增加。

3 GLP－1類似物

天然GLP－1由于極短的半衰期限制了其臨床應(yīng)用。而GLP－1類似物除具有GLP－1的生理作用外，通過對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，使其可抵抗DPP－Ⅳ的降解，從而顯著延長(zhǎng)了GLP－1的半衰期，達(dá)到了良好的治療目的。目前，已經(jīng)用于臨床或臨床試驗(yàn)中的主要有艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）和Exendin－4的超長(zhǎng)效類似物。

3.1 艾塞那肽 Exendin－4是 GLP－1類似物，最初是從一種美洲毒蜥唾液中提取的39個(gè)氨基酸組成的短肽，與GLP－1具有53%的同源性，有極強(qiáng)的GLP－1受體激動(dòng)作用，因其缺乏DPP－Ⅳ酶降解的位點(diǎn)，DPP－Ⅳ對(duì)Exendin－4不起作用，故半衰期較長(zhǎng)。艾塞那肽為人工合成的Exendin－4，是首個(gè)新型的腸促胰島素激動(dòng)劑，美國(guó)食品和藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)于2005年4月29日正式上市。Fineman等［18］研究證實(shí)，艾塞那肽與二甲雙胍和（或）磺脲類藥物聯(lián)用，可使HbA1c明顯下降，并且能夠增加胰島β細(xì)胞功能。在安全性方面，艾塞那肽耐受性較好，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉），一般程度較輕，通常于治療早期出現(xiàn)，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)及逐漸加大藥物劑量能改善其耐受性。

3.2 利拉魯肽 它是一種經(jīng)酯?；揎椀拈L(zhǎng)效GLP－1類似物，在血漿中可非共價(jià)結(jié)合白蛋白，釋放緩慢，不易被DPP－Ⅳ降解，其半衰期為12h［19］，僅需每日1次注射給藥即能起到良好降糖作用。Degn等［20］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽治療后，空腹和餐后2h血糖顯著下降，胰島素釋放增加，12周后 HbA1c水平出現(xiàn)明顯下降（約0.8%）。

3.3 Exendin－4的超長(zhǎng)效類似物 Exenatide LAR是經(jīng)過分子結(jié)構(gòu)修飾后給藥更為便利的一種超長(zhǎng)效GLP－1類似物，每周1次給藥即可達(dá)到治療目的。其胃腸道不良反應(yīng)也相應(yīng)減少，目前已經(jīng)完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Kim 等［21］針對(duì)Exendin－4長(zhǎng)效注射劑的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，每周皮下注射1次Exenatide LAR，15周后HbA1c水平及空腹血糖明顯下降，但體質(zhì)量無明顯變化。

綜上所述，GLP－1及其類似物可有效地改善胰島β細(xì)胞功能，并通過多重機(jī)制作用于2型糖尿病的多個(gè)病理生理靶點(diǎn)而發(fā)揮治療糖尿病的作用，在降低血糖的同時(shí)，減輕體質(zhì)量并較少發(fā)生低血糖反應(yīng)。因此，GLP－1及其類似物的臨床應(yīng)用對(duì)于延緩糖尿病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的意義。另外，由于其存在的惡心、嘔吐以及可能導(dǎo)致急性胰腺炎等不良反應(yīng)，需要在臨床應(yīng)用過程中給予足夠的重視。

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