非經(jīng)典抗心律失常藥物的循證

張靈，駱雷鳴，田國祥，魏萬林

80年代以來，臨床醫(yī)學(xué)開啟“以證據(jù)為基礎(chǔ)”的概念和模式，即循證醫(yī)學(xué)(evidance-based medicine，EBM)，該模式要求對患者疾病的防治干預(yù)應(yīng)建立在充分的科學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)之上，它不但評價藥物或非藥物手段對替代終點的作用，而且強調(diào)評價它們對預(yù)后終點(如對總死亡率、心血管主要事件、生活質(zhì)量和成本/效益比等藥品經(jīng)濟學(xué)指標)的影響。近30年來心律失常的治療領(lǐng)域取得了舉世矚目的成就，多種心律失常機制得以闡明，對心律失常各種治療手段的認識也發(fā)生了具有里程碑意義的變化。特別是藥物治療方面，1989年心律失常抑制試驗(CAST)等研究［1］的結(jié)果顯示，Ⅰ類抗心律失常藥物雖可明顯減少心肌梗死后左室功能不良患者的室性早搏，但顯著增加猝死和總死亡率。這一循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的結(jié)果，使人們對心律失常藥物的認識重新回到理性，并顛覆了以往對臨床抗心律失常藥物(antiarrhythmic drugs，ADDs)應(yīng)用的概念，此后進行了諸多循證醫(yī)學(xué)的臨床試驗，逐步認識到ADDs的致心律失常作用，至今尚無更為安全有效、依從性好的理想抗心律失常藥物;ADDs的抗心律失常作用與促心律失常作用常來自相同靶點，幾乎所有的AADs都有促心律失常作用?？剐穆墒СＫ幬锸褂脩?yīng)考慮到治療效益/風(fēng)險比及疾病的嚴重性。若存在危及生命的心律失常事件，則AADs治療降低風(fēng)險遠大于它的促心律失常事件，若危及生命的心律失常事件風(fēng)險很小，則促心律失常事件將高過AADs的實際獲益;因此，經(jīng)典途徑的ADDs，因安全性問題在臨床上的應(yīng)用受到限制，一些藥物逐漸淡出臨床，而另一些藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑以及他汀類等藥物的抗心律失常作用逐漸引起關(guān)注。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的抗心律失常作用

1.1 對心源性猝死和室性心律失常的影響 高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心力衰竭(心衰)時，心臟很快啟動一系列代償機制維持泵血功能，引起交感興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，交感神經(jīng)興奮性增高可使異位節(jié)律點自律性增高，心室致顫閾值降低。早在1984年Van Glist等［2］首次報導(dǎo)了卡托普利能夠減輕再灌注大鼠心肌的心律失常以來，ACEI的抗心律失常作用得到關(guān)注。Enous等［3］研究發(fā)現(xiàn)培哚普利拉能夠減少豚鼠心肌細胞瞬時內(nèi)向電流，抑制去甲腎上腺素對內(nèi)向電流的升高作用，ACEI對瞬時內(nèi)向電流的直接作用可能是其抗心律失常的部分機制。在血管擴張—心力衰竭試驗中［4］，將715例心衰患者隨機分為依那普利組和肼苯噠嗪加硝酸異山梨酯組，隨訪1年后依那普利組非特異室速的發(fā)生率降低了27%，心源性猝死發(fā)生率減少25%，提示ACEI可降低心衰患者的心源性猝死。

AIRE試驗［5］中雷米普利治療近期心肌梗死，隨訪15個月，猝死發(fā)生率比對照組降低30%。HOPE試驗［6］雷米普利治療心血管疾病5年，心臟驟停減少37%，猝死率的降低，ACEI除了抑制交感興奮和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活外，還可能與延緩心肌、心電重構(gòu)，減少惡性室性心律失常的發(fā)生，降低心源性猝死有關(guān)。電重構(gòu)的主要表現(xiàn)為有效不應(yīng)期(AERP)的縮短及細胞內(nèi)鈣超負荷。AngⅡ可增加細胞內(nèi)鈣的超負荷，細胞內(nèi)鈣的超負荷影響再灌注室性心律失常的發(fā)生。Zhu等［7］用卡托普利或氯沙坦飼養(yǎng)大鼠10周后，兩組的心室顫動(室顫)閾值都提高，室性心動過速(室速)的發(fā)生明顯減少并縮短室速發(fā)作的持續(xù)時間，說明ARB與ACEI一樣具有同樣的心臟保護作用。ELITE試驗［8］入選心功能NYHAⅡ-Ⅳ級，右室射血分數(shù)(LVEF)≤40%的患者，氯沙坦與卡托普利比較48周，猝死相對危險ARB組降低36%;又在ELITE-2試驗［9］入選患者相似，隨訪1.5年時氯沙坦和卡托普利治療組在各種原因所致死亡率(17.7%vs.15.9%，P=0.16)和猝死或復(fù)蘇后心臟停跳(9.0%vs.7.3%，P=0.08)都顯著降低，但兩組間未見顯著性差異，說明兩個活性藥物都有降低心臟驟停的作用，進一步證實ACEI、ARB具有抗室性心律失常的作用。

1.2 對心房纖顫的影響 心房纖顫(房顫)是最常見的心律失常，其主要危險是血栓栓塞，可使卒中風(fēng)險明顯增加。當(dāng)患者出現(xiàn)新發(fā)房顫時，心血管事件風(fēng)險增加2倍，卒中風(fēng)險增加3～5倍，因心衰住院風(fēng)險增加5倍?，F(xiàn)有的各種抗心律失常藥物在房顫治療中不能有效維持竇性心律，并可引起多種嚴重不良反應(yīng)，不能改善房顫患者的預(yù)后。房顫消融治療有效，但存在一定的并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率，并且該項介入治療技術(shù)的普及在目前還有一定困難。因此，發(fā)現(xiàn)新型治療房顫和預(yù)防復(fù)發(fā)、副作用少并有全面的心臟保護作用藥物重要性凸顯出來。CHARM研究［10］提示，基線時無房顫的患者，與接受安慰劑相比，接受ARB可顯著減少新發(fā)房顫(P=0.048)。而Val-HeFT研究［11］顯示，接受ARB的慢性心衰患者房顫再發(fā)風(fēng)險顯著降低(5.12%vs.7.95%，P=0.0002)。TRACE研究［12］中，1749例心肌梗死后伴有左室功能障礙的患者隨機接受群多普利和安慰劑的治療，其中1577例患者為竇性心律;在平均隨訪的3年里，總共有64例患者發(fā)展為房顫，安慰劑組高于群多普利組(5.3%vs.2.8%，P ＜0.05)。這些研究表明，ACEI、ARB顯著減少新發(fā)房顫和房顫復(fù)發(fā)，在房性心律失常方面也顯示出有益作用。

1.3 抗心律失常的機制 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是一種潛在的心肌纖維化促進劑，引起心臟成纖維細胞增生、膠原酶活性下降，導(dǎo)致心室擴張及纖維化，即結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心肌梗死、心衰后左室重構(gòu)是以左室的擴張、肥厚、心腔的變形及收縮功能的受損為特點，心肌梗死、心衰后左室重構(gòu)為誘發(fā)惡性的室性心律失常提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。AngⅡ已顯示有直接的膜離子通道調(diào)節(jié)效應(yīng)［13-14］。在動物心室肌細胞中，AngⅡ的刺激不僅可引起瞬時外向鉀電流(Ito)幅值降低;AngⅡ又可延緩Ito從失活狀態(tài)中復(fù)活，由此促進了心律失常的發(fā)生。ACEI和ARB的抗心律失常作用機制與AngⅡ的生物活性、特別ARB還能提高血鉀水平，減少腎素分泌，有益于延緩心肌重構(gòu)，減輕心臟的電生理異常，減少心肌纖維化，從而在上游發(fā)揮抗心律失常作用有關(guān)。ACEIs和ARBs也可通過減少促分裂原活化蛋白激酶磷酸化抑制心房的纖維化，從而達到減少房顫發(fā)生的目的［15］。因此，ACEI和ARB具有全面的心臟保護作用，目前已成為一種新型的ADDs。

2 醛固酮受體阻滯劑的抗心律失常作用

醛固酮在心血管疾病中扮演著重要的角色，醛固酮短時間內(nèi)增加可提高心臟排血量，起到代償作用，但醛固酮長期增加的可使管腔膜Na+、K+離子通道和Na+-K+-ATP酶活性增加，促進鈉再吸收及鉀排泄，激活交感神經(jīng)，抑制副交感神經(jīng)活性，引起水鈉潴留和低鉀、低鎂血癥，增加心臟負荷和心電的不穩(wěn)定，易發(fā)室性心律失常、洋地黃中毒及心源性猝死。醛固酮本身通過促進去甲腎上腺素的攝取，增強兒茶酚胺作用而致心律失常發(fā)生［16］。醛固酮拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似醛固酮，在C17上有一內(nèi)酯環(huán)取代醛固酮結(jié)構(gòu)上酮醇鏈，競爭性的與醛固酮受體結(jié)合，作用于遠曲小管，引起潴留鉀、氫，排鈉利尿的效應(yīng)。安體舒通療效評估隨機研究(RELES試驗)［17］結(jié)果顯示在NYHAⅢ-Ⅳ級，LVEF≤35%患者中，安體舒通(25 mg/d)與對照組比較可顯著降低總死亡率和(或)住院時間，同時心源性猝死發(fā)生率也降低了29%，其中部分是通過減少致死性心律失常而實現(xiàn)的。Rietzache等［18］的研究中，對都在服用ACEI及速尿的31例心衰患者，又隨機分為安慰劑和螺內(nèi)酯治療，檢測與心肌纖維化高度相關(guān)的血管膠原蛋白轉(zhuǎn)復(fù)標志物(膠原蛋白前體Ⅲ-N末端氨基酸肽，PⅢP)8周后，螺內(nèi)酯組PⅢP降低15% ～20%，同時24 h心電圖，心率變異明顯減少(尤其在清晨時間段內(nèi))，表明螺內(nèi)酯不僅減少的膠原蛋白的合成，而且還能降低猝死的危險性。EPHESUS研究［19］中，服用ACEI和袢利尿劑的患者給予選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮，可使重度心衰患者的猝死率減少21%。

因此，醛固酮拮抗劑的抗心律失常作用與其增加水鈉排泄，同時擴張血管，減輕心臟前后負荷，糾正低鎂、低鉀血癥，降低心肌膠原蛋白合成，抑制心肌纖維化及擬副交感神經(jīng)作用有關(guān)。

3 他汀類藥物的抗心律失常作用

3.1 對心源性猝死和室性心律失常的影響 1987年第一個他汀類藥物獲FDA批準上世以來，已有很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，他汀類藥物可明顯降低冠心病患者的心血管死亡率，這些有利作用不能完全用其調(diào)脂作用來解釋。因此，他汀類藥物除具調(diào)脂作用外，還有廣泛的調(diào)脂外作用—多效作用(pleiotropic effects)，如抗炎癥和氧化應(yīng)激、抗增殖和穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)依賴的內(nèi)皮舒張功能、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力以及下調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能。4S試驗［20］中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀治療5.4年，治療組發(fā)病后即刻死亡和1 h內(nèi)死亡率比對照組減少41%，心源性猝死的相對危險減少20%，提示他汀類藥物可能具有直接或間接的抗心律失常作用，預(yù)防惡性心律失常，因而減少心臟猝死。隨后的LIPID研究［21］中普伐他汀治療6.1年，治療組猝死率也比對照組少14%，進一步提示他汀類藥物可能具有調(diào)脂作用外的抗心律失常作用，鞏固了4S研究結(jié)果并擴展了應(yīng)用范圍。急性心肌梗死早期應(yīng)用他汀治療可以降低各種心律失常的發(fā)生率，主要是降低與心肌梗死后死亡率相關(guān)的室性心律失常發(fā)生率。MADIT-Ⅱ研究［22］中，對654例冠心病置入ICD患者進行平均17個月的隨訪，根據(jù)每個患者接受他汀藥物的百分比分為3組，90% ～100%的患者386例(1組)，11%～89%的患者116例(2組)，0% ～10%的患者152例(3組)。結(jié)果1組患者室性心動過速/室顫或心臟性猝死的發(fā)生率明顯低于后兩組(P=0.01)，他汀類藥物治療發(fā)生室性心動過速/室顫的風(fēng)險比為0.65(P＜0.01)，多變量回歸分析校正相關(guān)因素后其風(fēng)險比為0.72(P=0.046)，提示他汀類藥物治療能降低冠心病患者置入ICD后的室性心動過速/室顫或心臟性猝死的風(fēng)險。

3.2 對心房纖顫的影響 Fauchier等［23］對六項隨機對照研究的薈萃分析表明，與對照組相比，使用他汀類藥物能顯著減少房顫的復(fù)發(fā)，且他汀類藥物對房顫的二級預(yù)防優(yōu)于一級預(yù)防。ARMYDA研究［24］證明，在200例擇期行體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者中，與安慰劑比較，術(shù)前給予阿托伐他汀40 mg/d能明顯降低術(shù)后房顫的發(fā)生率(35%vs.57%，OR 0.39，95%CI:0.18 ～ 0.85;P=0.017)。Hanna 等［25］觀察了25 268例LVEF≤40%的患者，66.8%服用他汀類降脂藥物，接受降脂治療者的房顫發(fā)生率低于未接受降脂藥物治療的高脂血癥患者和非高脂血癥患者(分別為25.1%，32.6% 和 32.8%;P ＜0.001)。經(jīng)多變量回歸分析顯示，降脂藥物能明顯降低左室功能不全患者的房顫發(fā)生率(OR 0.69，95%CI:0.64～0.74)，并且這種效應(yīng)明顯大于 ACEI類(OR 0.85，95%CI:0.79 ～ 0.92)和 β 受體阻滯劑(OR 0.95，95%CI:0.88 ～ 1.02)，降脂藥物對降低左室功能不全患者房顫風(fēng)險的作用獨立于其降脂作用之外。

因此，心衰患者早期應(yīng)用他汀類藥物對減少室性心律失常的發(fā)生可能是有益的，他汀類藥物有預(yù)防室性心律失常和房顫復(fù)發(fā)的保護作用。但他汀類藥物降低猝死機制是通過降脂，還是降脂外改善心肌重構(gòu)尚不清楚。炎癥在房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持中具有重要作用，上述研究表明他汀可能通過其抗炎、抗氧化和抗增殖作用，抑制房顫心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生，降低冠心病患者新發(fā)房顫和減少冠狀動脈旁路移植術(shù)后房顫的發(fā)生，并可預(yù)防電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)。

4 其他

食入魚油與冠心病呈負相關(guān)，GISS試驗［26］中魚油組猝死低于對照組(P＜0.01)，魚油主要成分n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFAs)可抑制 INa、ICa-L、靜息膜電位超級化，具抗心律失常作用，降低血壓，抗炎、穩(wěn)定血小板、抗凝等作用。另外，芬蘭的一項前瞻性研究證實，術(shù)前給予糖皮質(zhì)激素可顯著的降低術(shù)后房顫的發(fā)生。

近年來對心律失常的中藥治療進行了有益的嘗試，發(fā)現(xiàn)某些中藥制劑具有抗心律失常的作用。中藥如參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒等副作用少，其有效成分的干粉提取液可以阻斷多種離子通道，而發(fā)揮其抗心律失常作用。

隨著心律失常發(fā)生分子機制的進一步闡明和認識逐步提高，選擇性作用于離子通道的藥物以及鈣離子轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)劑與縫隙連接調(diào)節(jié)劑等從多種途徑發(fā)揮抗心律失常的作用。

綜上，無論是ACEI、ARB，還是醛固酮拮抗劑、他汀類藥物，目前在臨床上都有全面的心臟保護作用，在抗心律失常方面也有明顯的優(yōu)越性，隨著這些藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，特別是抗心律失常機制的闡明，將會為臨床提供更廣闊的前景和治療心律失常提供理論依據(jù)。

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