國產(chǎn)可降解聚合物洗脫支架24個月隨訪評價

張樹林，張?zhí)忑?，李響，韓運峰

藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的問世被譽為冠狀動脈介入領域的第三次革命，其臨床主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)發(fā)生率和再狹窄率比起裸支架都有明顯下降［1-2］。有研究表明，使用“永久涂層”的藥物支架晚期血栓形成事件報道有增加趨勢［3-4］，甚至出現(xiàn)“追趕”現(xiàn)象［5］。在眾多原因中，持續(xù)存在的聚合物涂層引起內(nèi)膜炎癥，導致內(nèi)膜延遲愈合和高敏反應，是晚期血栓增加的一個重要原因。近年來，由于以上原因生物相容支架、生物可降解支架的研究方興未艾。山東吉威醫(yī)療有限公司生產(chǎn)的EXCEL支架，在國內(nèi)外首次采用可降解生物聚合物作為雷帕霉素載體，為藥物支架提供“臨時”涂層，同時采用單面藥物涂層技術，用來減少晚期血栓形成率以減少術后MACE發(fā)生率。動物實驗［6］及一些臨床前期試驗［7-8］等短期研究已經(jīng)顯示了新一代可降解藥物涂層支架的安全性及有效性。但作為新一代的替代支架在臨床療效如何尚不得而知。北京軍區(qū)總醫(yī)院東區(qū)心血管內(nèi)科自2006年7月至2007年12月共入選住院冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者102例(其中部分病例參與Multi-Center Registry Trial of EXCEL Biodegradable Polymer Drug-Eluting Stent［CREATE］臨床注冊試驗)置入第三代支架EXCEL，并進行為期24個月隨訪，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選自2006年7月至2007年12月在北京軍區(qū)總醫(yī)院東區(qū)心血管內(nèi)科住院的102例患者，入選標準包括:適于置入EXCEL支架的患者，患者均僅允許應用EXCEL支架，同一患者使用此支架≤6枚，同一血管重疊置入支架≤3枚(支架重疊3～5 mm，支架總長度≤80 mm)，以及患者同意并簽署知情同意書。排除標準包括:1周內(nèi)急性心肌梗死，不適宜置入EXCEL支架(如對抗血小板藥不能耐受，近期行心臟或非心臟外科手術)，多支病變但不能單一置入EXCEL支架，支架內(nèi)再狹窄的患者，以及患者不同意簽署知情同意書。

1.2 方法 常規(guī)經(jīng)股動脈行冠狀動脈造影檢查術，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈(冠脈)橫截面積狹窄＞70%后，冠脈內(nèi)注射硝酸甘油再行多體位投照。治療結(jié)束后，至少需有與介入治療前兩個相同的靶病變透視角度造影圖像。支架置入要達到冠狀動脈造影顯示支架擴張至造影劑充滿的血管邊界。成功標準:成功置入EXCEL支架，靶病變殘余狹窄＜參考血管直徑的5%(目測法)，血流TIMI 3級。病變特點:單支病變49 例(49.5%)，雙支病變28 例(26.0%)，三支病變25 例(24.5%)，完全閉塞性病變9 例(8.8%)，靶血管數(shù)175支，其中左主干3例(1.7%)，前降支77例(44.0%)，回旋支 33 例(18.9%)，右冠狀動脈 62例(35.4%)，平均靶病變狹窄程度(80.2 ±9.4)%，靶病變長度(22.4±5.9)mm，支架總數(shù)189枚，支架直徑(2.96 ±0.25)mm，支架長度(24.0 ±1.74)mm，擴張壓力(13.0 ±2.1)ATM。

1.3 抗血小板治療 術前至少72 h服用阿司匹林200 ～300 mg，qd;氯吡格雷75 mg，qd，或負荷劑量300 mg，其后75 mg，qd維持量，術后連續(xù)服用6個月停藥;阿司匹林1月后減量至100 mg，qd，長期服用。

1.4 隨訪 隨訪方法包括:1、3、6、12、18 及 24 個月電話或門診隨訪，以及(12±4)個月的部分冠狀動脈造影隨訪，部分患者造影隨訪時間延長至18～24個月。觀察MACE情況，MACE包括:心源性死亡、卒中、非致死性心肌梗死(myocardial infarction，MI)及靶病變再血管化(target lesion revascularization，TLR)。

2 結(jié)果

102例患者中，男性47例，女性55例。年齡(57.5 ±7.3)歲，合并高血壓 60 例(58.8%)，糖尿病26例(25.5%)，不穩(wěn)定型心絞痛 77例(77.5%)，高血脂 40 例(39.2%)，吸煙 44 例(43.1%)。平均左室射血分數(shù)(52±5)%。手術即刻成功率100%。住院期間MACE率為0，隨訪6個月時臨床隨訪率100%(102/102)，12個月隨訪率98%(100/102)，24個月隨訪率95%(97/102)。隨訪期間2例服用氯吡格雷12個月后停藥，其余患者均服用氯吡格雷滿6個月后停藥，2例自行間斷停服阿司匹林2個月后繼續(xù)服用。術后心絞痛癥狀均有明顯緩解，無死亡及再發(fā)心梗發(fā)生。27例患者在(12±4)個月時行造影隨訪，其中2例因有活動后胸悶癥狀，分別于術后7、16個月復查造影示支架內(nèi)再狹窄達70%，再次行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，1例在20個月因腦梗塞死亡，余24例均未出現(xiàn)明顯支架內(nèi)再狹窄。2年MACE發(fā)生率為2.94%(表1)。

表1 主要不同隨訪期結(jié)果［例(%)］

3 討論

支架置入術后形成血栓的局部血管壁具有共同的炎癥反應，形態(tài)學上表現(xiàn)為局部CD45+淋巴細胞和嗜酸性粒細胞聚集為主的高敏免疫反應，高敏反應多發(fā)生于藥物洗脫支架(DES)置入4個月后，此時洗脫藥物基本釋放完畢，因此推測其發(fā)生最有可能與DES多聚體有關［9］。在豬冠脈模型中，Suzuki等［10］發(fā)現(xiàn)置入后60 d時多聚物涂層組內(nèi)膜增生的程度與多聚物的量存在明顯關系。同時最近的研究顯示同樣生物可降解聚合物及金屬平臺的支架，雷帕霉素較紫杉醇有著更低的遠期管腔丟失率［11］。針對上一代DES的缺陷，EXCEL支架在國內(nèi)首先采用一種新型涂層材料—聚乳酸類生物可降解材料，在體內(nèi)3～6個月可完全降解為水和二氧化碳，避免了因聚合物導致的血栓事件。此外EXCEL支架將雷帕霉素與涂層材料混合后單面涂布于支架血管壁側(cè)，而管腔內(nèi)側(cè)無涂層和藥物，同時采用基質(zhì)釋放技術，減少了因血管內(nèi)皮化不全導致的晚期血栓形成。EXCEL支架有良好的操作性，由于其開環(huán)的設計因而具有較好的順應性，容易通過扭曲病變，尤其在彌漫性病變及鈣化較嚴重的多個病例中表現(xiàn)出了良好的通過病變能力，擴張性能可靠。同時其設計特點更有利于保護邊支血管、提高分叉病變治療的可操作性。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后雙聯(lián)抗血小板治療一直是一把“雙刃劍”，可降解涂層使服用氯吡格雷時間減少到6個月，減輕患者的經(jīng)濟負擔。

通過本組病例隨訪體會如下:①EXCEL支架具有較強的通過病變能力，對鈣化較嚴重及扭曲的血管尤其明顯。②支架置入即刻及近期血管支撐力，晚期管腔丟失率及再狹窄率均表現(xiàn)出優(yōu)良的效果。③支架置入后隨訪中患者無明顯不良反應。④24個月隨訪中MACE僅為2.94%，第2年較第1年MACE發(fā)生率未見顯著增加，未出現(xiàn)“追趕”現(xiàn)象，這與韓亞玲等［12］報道基本一致。但生物可降解聚合物雷帕霉素DES進入臨床時間短，且冠脈支架血栓事件，尤其是晚期、極晚期血栓事件本身就是小概率事件，所以尚不能判斷該支架的遠期療效和安全性。而本觀察組病例造影隨診率較低，未使用血管內(nèi)超聲等對病變進行定量判定，我們期待更大規(guī)模、長時間的跟蹤及高隨訪造影率工作的開展。

［1］ Moses JW，Leon MB，Popma JJ，et al.Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients withstenosis in a native coronary artery［J］.N Engl J Med，2003，349(14):1315-1323.

［2］ Stone GW，Ellis SG，Cox DA，et al.A polymer-based，paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease［J］.N Engl J Med 2004，350(3):221-231.

［3］張玉霄，盧才義，薛橋，等.載雷帕霉素可降解聚合物涂層支架治療冠心病的臨床觀察［J］.中華心血管病雜志，2006，11(34):971-974.

［4］ Peng HY，Chen M，Zheng B，et al.Long-term effects of novel biodegradable，polymer-coated，sirolimus-eluting stents on neointimal formation in a porcine coronary model［J］.Int Heart J，2009，50(6):811-822.

［5］ Sousa JE，CostaMA，Abizaid A，et al.Four year angiographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated withsirolimus-eluling stents［J］.Circulation，2005，111(18):2326-2329.

［6］ Bünger CM，Grabow N，Sternberg K，et al.Sirolimus-eluling biodegradable poly-L-Iactide stent for peripheral vascular application:a preliminary study:a preliminary study in porcine carotid arteries［J］.J Surg Res，2007，139(1):77-82.

［7］ Han Y，Jing Q，Chen X，et al.Long-term clinical，angiographic，and intravascular ultravascular ultrasound outcomes of biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2008，72(2):177-183.

［8］ Buszman P，Trznadel S，Milewski K，et al.Novel paclitaxel-eluting，biodegradable polymer coated stent in the treatment of de novo coronary lesions:a propective multicenter registry［J］.Catheter Cardiovase Interv，2008，71(1):51-57.

［9］孫金玲，張元春.藥物洗脫支架內(nèi)血栓的研究進展-發(fā)生機制和防治措施［J］.心血管病學進展，2008，29(6):878-881.

［10］ Suzuki T，Kopia G，Hayashi S，et al.Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in a porcine coronary mode1［J］.Circulation，2001，104(10):1188-1193.

［11］ Lemos PA，Moulin B，Perin MA，et al.Randomized evaluation of two drug-eluting stents with identical metallic platform and biodegradable polymer but different agents(paclitaxel or sirolimus)compared against bare stents:1-year results of the PAINT trial［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2009，74(5):665-673.

［12］ Han Y，Jing Q，Xu B，et al.Safety and efficacy of biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents in"real-world"practice:18-month clinical and 9-month angiographic outcomes［J］.JACC Cardiovasc Interv，2009，2(4):303-309.