孟魯司特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童咳嗽變異型哮喘療效研究

劉衛(wèi)周

廣東省四會(huì)市人民醫(yī)院兒科，廣東四會(huì) 526200

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的一的種特殊表現(xiàn)，由于兒童咳嗽變異性哮喘表現(xiàn)不典型，其唯一的癥狀是慢性咳嗽，無明顯陽性體征，容易誤診為支氣管炎和反復(fù)呼吸道感染。兒童咳嗽變異性哮喘的治療方法有多種，目前臨床上常用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑及白三烯（CysLTs）受體拮抗劑等藥物。糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的首選藥物，其抗炎機(jī)制是抑制TH2類細(xì)胞因子合成和炎癥細(xì)胞向氣道黏膜遷移，誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞凋亡，阻止白三烯、前列腺素、血栓素和內(nèi)皮素等炎癥因子的釋放。孟魯司特是目前最強(qiáng)效的特異性CysLTs受體拮抗劑，能選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤及支氣管痙攣，減少氣道因變應(yīng)原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)，抑制變應(yīng)原激發(fā)的氣道高反應(yīng)性。本研究通過應(yīng)用孟魯司特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒的治療進(jìn)行研究，評(píng)估其療效。筆者2006年1月～2010年6月治療86例CVA患者，療效滿意，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2006年1月～2010年6月治療咳嗽變異性哮喘患兒86例，主要表現(xiàn)為咳嗽，發(fā)病時(shí)間為2～6個(gè)月。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年修訂的中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組兒童支氣管哮喘防治常規(guī)（試行）[1]。具體為：①持續(xù)咳嗽＞1個(gè)月，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣或嗅到特殊氣味后加重，痰少，臨床上無感染征象，或經(jīng)較長時(shí)間抗生素治療無效；②支氣管舒張劑診斷性治療可使咳嗽發(fā)作緩解（基本診斷條件）；③有個(gè)人或家族過敏史、家族哮喘病史，過敏原（變應(yīng)原）檢測陽性可作輔助診斷；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。入選患兒年齡均大于3歲，平均（5±2.82）歲；男57例，女29例。

1.2 方法

將86例患兒隨機(jī)分成對(duì)照組及觀察組，每組各43例，兩組患兒在年齡、性別比例、入院時(shí)PaCO2、PaO2及SaO2方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其一般資料具有可比性。對(duì)照組患兒吸入丙酸氟地卡松（輔舒酮?dú)忪F劑，125 μg/吸，葛蘭素公司生產(chǎn)），不合作加儲(chǔ)物罐吸入；觀察組除予糖皮質(zhì)激素吸入治療外，同時(shí)睡前予口服孟魯司特（順爾寧咀嚼片，默沙東公司生產(chǎn)）4 mg 1次，連續(xù)治療8周，觀察患兒治療前和治療后咳嗽癥狀和咳嗽對(duì)患兒睡眠、日常行為的影響，并根據(jù)評(píng)分法打分。兩組必要時(shí)加用β2受體激動(dòng)劑按需吸入，可同時(shí)使用抗組胺藥物（氯雷他啶或撲爾敏）。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：咳嗽癥狀消失或不夠輕度的標(biāo)準(zhǔn)；顯效：咳嗽癥狀由重度轉(zhuǎn)為輕度；有效：咳嗽癥狀由重度轉(zhuǎn)為中度或由中度轉(zhuǎn)為輕度；無效：癥狀無變化或加重[2]。臨床控制、顯效、有效統(tǒng)計(jì)為總有效。

1.3.2 癥狀嚴(yán)重程度及頻度評(píng)分法 參考國內(nèi)呼吸藥物試驗(yàn)較常用癥狀嚴(yán)重程度及頻度評(píng)分法。①程度標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽評(píng)分，0分為無癥狀；1分（輕度）為偶咳，輕微影響正?；顒?dòng)；2分（中度）為較頻繁咳嗽，明顯影響日?；顒?dòng)或睡眠；3分（重度）為經(jīng)常反復(fù)咳嗽，嚴(yán)重干擾日常活動(dòng)或睡眠。②夜間睡眠評(píng)分：0分為無癥狀；1分（輕度）為偶有憋醒；2分（中度）為多次憋醒；3分（重度）為反復(fù)憋醒，無法入眠。③頻度標(biāo)準(zhǔn)：0分為不發(fā)生；1 分為＜1 次/周；2 分為＞1 次/周，＜1 次/d；3 分為每日有癥狀；4分為癥狀持續(xù)[3]。程度標(biāo)準(zhǔn)+夜間睡眠評(píng)分+頻度標(biāo)準(zhǔn)=總得分。

1.4 常見的不良反應(yīng)

糖皮質(zhì)激素的副作用為口咽部念珠菌感染、聲音嘶啞、上呼吸道不適。孟魯司特常見的不良反應(yīng)為腹痛及頭痛。觀察患兒用藥后有否上述不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，資料均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的描述以率與構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

按照上述療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患兒治療后進(jìn)行分析，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=42.742，P＜0.05），見表1。

2.2 兩組癥狀改善程度比較

患兒在治療前及治療2個(gè)月后根據(jù)上述癥狀嚴(yán)重程度及頻度評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，分析兩組患兒治療前后癥狀改善程度。治療前得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組得分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示觀察組癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表1 兩組療效比較（例）

表2 兩組癥狀改善程度比較（±s，分）

表2 兩組癥狀改善程度比較（±s，分）

觀察組對(duì)照組t值P值治療前總得分6.85±1.53 6.59±1.82 0.716＞0.05治療后總得分2.44±0.63 3.85±1.62 5.321＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

治療后觀察組及對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為6.98%、4.65%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特不會(huì)增加不良反應(yīng)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種特殊表現(xiàn)，是一種潛在隱匿形式的哮喘，是引起兒童慢性咳嗽的常見原因之一。其唯一癥狀是慢性咳嗽，無明顯陽性體征，容易誤診為支氣管炎和反復(fù)呼吸道感染?？人宰儺愋韵拖l(fā)病機(jī)制相同，亦為多種炎癥細(xì)胞和炎癥遞質(zhì)參與的慢性氣道炎癥性疾病，氣道對(duì)各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性，采用哮喘的治療原則能取得明顯療效。氣道炎癥細(xì)胞合成并釋放多種炎癥介質(zhì)，如白三烯、血小板活化因子、組胺、前列腺素等，這些炎癥介質(zhì)引起氣道平滑肌痙攣，黏膜微血管通透性增加，氣道黏膜水腫、充血，黏膜分泌亢進(jìn)，并誘發(fā)氣道高反應(yīng)性。糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物，主要通過干擾花生四烯酸代謝，減少前列腺素合成，抑制嗜酸粒細(xì)胞的趨化及活化、抑制細(xì)胞因子合成，減少微血管滲漏，增加細(xì)胞膜上β2受體合成；降低氣道高反應(yīng)性等發(fā)揮抗炎作用。吸入糖皮質(zhì)激素直接作用于氣道黏膜，局部抗炎作用強(qiáng)，全身不良反應(yīng)少，對(duì)兒童發(fā)育無影響，是治療哮喘和咳嗽變異性哮喘的首選藥物。眾多的體外研究表明，CysLTs可增加細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)的生成并增強(qiáng)其活性，而一些細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)反過來也促進(jìn)CysLTs的分泌，并增強(qiáng)其活性，提示CysLTs是炎癥發(fā)展和癥狀反復(fù)的重要介質(zhì)。它可刺激氣道黏液生成，降低纖毛活性，導(dǎo)致黏液纖毛的清除作用受損，過敏原容易進(jìn)入氣道，增加血管通透性，使纖毛氣道水腫和小分子滲出，氣道炎癥加劇，強(qiáng)化嗜酸粒細(xì)胞的趨化作用[4]。白三烯受體拮抗劑通過與位于支氣管平滑肌等部位上的CysLTs受體選擇性結(jié)合，競爭性地阻斷CysLTs作用，進(jìn)而阻斷器官對(duì)CysLTs的反應(yīng)。孟魯司特是一種迄今為止最強(qiáng)效的特異性CysLTs受體拮抗劑，能與人體氣道中的CysLTs高度選擇性結(jié)合，抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，從而阻斷了炎癥的重要通路——白三烯通路，有效預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤及支氣管痙攣；減少氣道因變應(yīng)原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)，抑制變應(yīng)原激發(fā)的氣道高反應(yīng)性；降低支氣管上皮的敏感性，降低咳嗽頻率；對(duì)慢性哮喘有長期的抗炎作用，并可改善氣道重構(gòu)[5]。但糖皮質(zhì)激素并不能抑制患者氣道CysLTs的產(chǎn)生。糖皮質(zhì)激素主要作用于炎癥連鎖反應(yīng)的起始階段，而白三烯拮抗劑主要作用于炎癥連鎖反應(yīng)的遲發(fā)階段，二者聯(lián)用有協(xié)同作用。

本文對(duì)咳嗽變異型哮喘患兒進(jìn)行研究，結(jié)果顯示聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及孟魯司特治療總有效率為95.35%，能有效提高治療有效率，與對(duì)照組有效率（74.42%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=42.742，P＜0.05）。 明顯改善患兒的臨床癥狀，治療前對(duì)照組和觀察組癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.716，P＞0.05），治療后觀察組得分明顯低于對(duì)照組，癥狀評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.321，P＜0.05），且未增加藥物的副作用。其原因分析為兩者的作用位點(diǎn)不一致，能互補(bǔ)不足，并且孟魯司特為口服咀嚼片，1次/d，依從性好。因此，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及孟魯司特治療咳嗽變異性哮喘值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘防治常規(guī)(試行)[J].中華兒科雜志,2004,42(2)：100-106.

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