左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生的療效觀察

芮玉宣，李世杰，蔡若虹

南方醫(yī)科大學附屬中山博愛醫(yī)院，廣東中山 528400

子宮內(nèi)膜增生是組織病理學診斷，1987年國際婦科病理協(xié)會（ISGP）依據(jù)子宮內(nèi)膜病變中有無腺上皮細胞的異型性將其分為：單純性增生、復雜性增生及不典型增生[1]，單純性增生和復雜性增生屬于良性病變，不典型增生屬于癌前期病變。

子宮內(nèi)膜單純性及復雜性增生臨床上最常見的癥狀是子宮不規(guī)則出血，表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)期長短不一，經(jīng)量不定或增多，甚至大量出血。出血量多或時間長時常繼發(fā)貧血，大量出血可導致休克，臨床診斷為功能失調(diào)性子宮出血（簡稱功血），常導致不育，并有癌變傾向。傳統(tǒng)的治療方法是口服人工合成的孕激素，但孕激素治療用藥時間長，其所致的副作用使患者耐受性、依從性下降，停藥后容易復發(fā)，導致不少病例最終選擇子宮內(nèi)膜去除術(shù)甚至全子宮切除術(shù)，嚴重損害了患者的身心健康，且不適于有生育要求的婦女。我院從2003年起用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生，我們選擇2005年7月～2008年6月診刮病理報告為子宮內(nèi)膜增生的病例共98例（其中單純性增生86例，復雜性增生12例），予以放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，并觀察24個月，現(xiàn)報道如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇我院2005年7月～2008年6月因月經(jīng)過多、經(jīng)期延長及淋漓出血而就診的患者98例，診刮病理報告為子宮內(nèi)膜單純性增生86例及復雜性增生12例作為研究對象，年齡26～50歲，近3個月未接受過激素治療；并排除子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下子宮肌瘤及大于2 cm的肌壁間肌瘤。其中未生育者16例，已生育者82例。

1.2 方法

1.2.1 診刮前常規(guī)檢查 常規(guī)婦檢；陰道B超了解子宮大小、內(nèi)膜厚度及子宮附件一般情況；查血常規(guī)測血紅蛋白水平；月經(jīng)量評估采用PBAC評分法，每月評分超過100被視為月經(jīng)量＞80 ml，可診斷為月經(jīng)過多[2]；并查肝腎功能。

1.2.2 診刮術(shù)后第5天 （病理出結(jié)果后）由專人放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。

1.2.3 觀察指標 放置LNG-IUS后3、6、12、24個月于月經(jīng)前半周期復查，觀察陰道流血情況、血紅蛋白水平及子宮內(nèi)膜厚度。子宮內(nèi)膜單純性增生86例于上環(huán)后6個月復查宮腔鏡并診刮，而子宮內(nèi)膜復雜性增生12例則于上環(huán)后3、6個月分別復查宮腔鏡并診刮，檢查子宮內(nèi)膜的病理學變化。置環(huán)后6、12、24個月復查肝腎功能。所有檢查結(jié)果均記錄并與放置LNG-IUS前各項指標比較。

1.3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 11.5版統(tǒng)計學軟件行t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 置環(huán)前后月經(jīng)量PBAC評分、血紅蛋白、子宮內(nèi)膜厚度的比較

置環(huán)后第1個月患者月經(jīng)量已開始減少，以后持續(xù)減少；置環(huán)3個月時，月經(jīng)量PBAC評分已下降76.2%，置環(huán)6個月時已下降90.0%（P＜0.01）；血紅蛋白水平在置環(huán)3個月時就有明顯升高，置環(huán)6個月時已基本恢復正常，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。子宮內(nèi)膜厚度在置環(huán)3個月時亦明顯變薄，置環(huán)6個月、12個月仍繼續(xù)變薄，與置環(huán)前比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.2 子宮內(nèi)膜病理學改變

12例置環(huán)前為子宮內(nèi)膜為復雜性增生，置環(huán)后3個月診刮病理報告為分泌期子宮內(nèi)膜4例；僅見破碎的宮內(nèi)膜組織伴腺體呈增生像4例，蛻膜樣變3例，1例為子宮內(nèi)膜局灶性單純性增生。6個月再次診刮病理報告為分泌期子宮內(nèi)膜8例，蛻膜樣變2例，其余2例刮不到內(nèi)膜組織，鏡下僅見少量血塊。

表1 置環(huán)前后月經(jīng)量PBAC評分、血紅蛋白、子宮內(nèi)膜厚度的比較（x±s）

86例單純性增生患者，置環(huán)后6個月診刮病理報告為分泌期子宮內(nèi)膜31例，僅見破碎的宮內(nèi)膜組織伴腺體呈分泌期改變16例，增生期內(nèi)膜5例，蛻膜樣變23例，其余刮不到子宮內(nèi)膜，鏡下僅見少量血塊。

從以上病例可以看出，置環(huán)6個月后，所有病例子宮內(nèi)膜增生改變均已消失，間質(zhì)蛻膜樣變明顯。

2.3 不良反應(yīng)

置環(huán)后半年內(nèi)多數(shù)患者出現(xiàn)陰道不規(guī)則點滴出血或經(jīng)期延長，但經(jīng)向患者耐心解釋后都可以接受，放置曼月樂前后為使用者提供充分的咨詢非常重要。研究過程中，未發(fā)現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)。置環(huán)前后肝腎功能無明顯變化。

3 討論

子宮內(nèi)膜增生是指發(fā)生在子宮內(nèi)膜的一組增生性病變，少數(shù)可以緩慢發(fā)展為癌[3]。子宮內(nèi)膜增生的病因還不十分清楚，一般認為，無孕激素對抗的雌激素長期刺激可能是重要的發(fā)病因素，臨床上常見于無排卵性疾?。o排卵性功血、多囊卵巢綜合征）、內(nèi)分泌功能性腫瘤、肥胖及外源性雌激素的應(yīng)用等。子宮內(nèi)膜增生的主要癥狀是月經(jīng)失調(diào)，常導致不育。絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜增生是一種可逆性病變，或保持一種持續(xù)的良性狀態(tài)，僅有少數(shù)病例在較長的時間間隔后，可能發(fā)展成為癌[3]。據(jù)統(tǒng)計，約有1%的單純性增生和3%的復雜性增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜腺癌[4]。10.5%的復雜性增生發(fā)展為不典型增生[5]，30%～50%的重度不典型增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[6]。

子宮內(nèi)膜增生與雌激素過度刺激密切相關(guān)，而這些相關(guān)因素大多卻難以去除，臨床上往往需要長期反復用藥才能使已增生的子宮內(nèi)膜發(fā)生逆轉(zhuǎn)，從而達到止血、調(diào)經(jīng)并阻止子宮內(nèi)膜向不典型增生及子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的目的?？诜屑に仡愃幬镏委煶Ｒ蚧颊卟荒軋猿址枚乖錾鷱桶l(fā)，最終不得不采用手術(shù)治療，手術(shù)方法包括子宮內(nèi)膜切除術(shù)、熱球術(shù)甚至子宮切除術(shù)。施行子宮內(nèi)膜切除術(shù)對術(shù)者技術(shù)要求較高，易出現(xiàn)并發(fā)癥，且術(shù)后容易復發(fā)，最終導致子宮切除可能性增加。對患者的損傷大且不可逆，不適合年輕尤其有生育要求的婦女。因此，尋找一種安全、有效、方便的治療方法尤為重要。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS，商品名：曼月樂，Mirena）是一種新型的避孕藥具，其主體為小型T型塑料支架，縱臂為含總量52 mg左炔諾孕酮（LNG）的儲蓄庫，可每24小時穩(wěn)定釋放LNG 20μg，持續(xù)釋放5年。曼月樂使用者血液中的LNG含量低微，僅100～200 pg/ml，但子宮內(nèi)膜局部濃度要比血液中濃度高1 000倍之多；同時，接受曼月樂治療者的LNG子宮內(nèi)膜組織濃度較口服LNG者高230倍，而血漿LNG濃度為口服LNG者的1/3[7]。內(nèi)膜局部高濃度的LNG可以誘導子宮內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)發(fā)生蛻膜樣變，使黏膜和上皮層缺乏活性。因此，LNG-IUS對子宮內(nèi)膜具有非常強效的作用，可直接抑制子宮內(nèi)膜增殖以減少月經(jīng)量[8]，并使已增生的子宮內(nèi)膜發(fā)生逆轉(zhuǎn)，而全身副反應(yīng)極低[7]。本研究結(jié)果顯示對肝功能無明顯影響，且放置時間較長，一般為5年，避免了因長期口服孕激素類藥物所致的副作用。

曼月樂減少月經(jīng)量的機制主要有：①減少前列腺素（PG）的產(chǎn)生；②抑制纖溶活性；③與帶銅宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）相比減少內(nèi)膜糜爛和血管分布。

本研究結(jié)果表明，放置曼月樂可減少月經(jīng)量，糾正貧血，并使已增生的子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)。本研究98例患者置環(huán)后第1個月月經(jīng)量已開始減少，以后持續(xù)減少。放置曼月樂3個月后，月經(jīng)量明顯減少，置環(huán)3個月時復查月經(jīng)量PBAC評分已下降76.2%，置環(huán)6個月時已下降90.0%。血紅蛋白水平在置環(huán)3個月時就有明顯升高，置環(huán)6個月時已基本恢復正常。B超下子宮內(nèi)膜變薄明顯，置環(huán)6個月＜7 mm，置環(huán)12個月已＜4mm。子宮內(nèi)膜病理學觀察顯示，置環(huán)6個月后所有病例子宮內(nèi)膜增生均已發(fā)生逆轉(zhuǎn)，變?yōu)榉置谄诨蛟錾?，間質(zhì)蛻膜樣變明顯。

總之，放置曼月樂可減少月經(jīng)量，糾正貧血，并可轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜，有效治療子宮內(nèi)膜單純性增生及復雜性增生。與口服孕激素相比，患者耐受性、依從性良好，全身副反應(yīng)低；與手術(shù)治療相比，為有生育要求婦女保留了生育功能，為絕經(jīng)過渡期婦女順利進入絕經(jīng)期創(chuàng)造了條件，避免了手術(shù)的損傷，還可以起到預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的作用，且方法簡便，對術(shù)者技術(shù)要求不高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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