萬古霉素類抗菌藥物對(duì)慢性腎衰竭患者腎功能的影響

彭曉青，關(guān)愷珍，韋炳華(.廣州市第一人民醫(yī)院，廣州 5080;.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州50080)

萬古霉素(vancomycin)和去甲萬古霉素(norvancomycin)均系糖肽類抗菌藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，抗菌譜和抗菌作用相仿，主要用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染等。該類藥物具有一定的腎毒性，一般普遍認(rèn)為萬古霉素致腎臟毒性發(fā)生率為5%［1］，國內(nèi)報(bào)道去甲萬古霉素致腎功能損害發(fā)生率為4.04%［2］。但在臨床診療中往往會(huì)有腎功能不全的患者有萬古霉素類的用藥指征，對(duì)于這類患者萬古霉素類抗菌藥物對(duì)腎功能的影響如何，以及是否與腎功能不全的程度相關(guān)，本文采用回顧性調(diào)查的方法，對(duì)慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)患者應(yīng)用萬古霉素類抗菌藥物的安全性進(jìn)行分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取廣州市第一人民醫(yī)院2006—2008年應(yīng)用萬古霉素或去甲萬古霉素的住院病例。病例入選條件:年齡≥18歲，診斷為慢性腎衰竭(不包括血液透析或腹膜透析患者)，應(yīng)用萬古霉素或去甲萬古霉素前后有進(jìn)行腎功能指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

1.2 方法

通過查閱病歷獲取患者的相關(guān)臨床信息，包括:性別、年齡、體重、科室、臨床診斷、病原學(xué)檢查、藥敏試驗(yàn)、用法用量、血藥濃度監(jiān)測(cè)、聯(lián)用抗菌藥藥情況、治療前后血肌酐(Scr)與尿素氮(BUN)值等。對(duì)入選病例的一般情況進(jìn)行分析，重點(diǎn)考察應(yīng)用萬古霉素類抗菌藥物前后腎功能的變化，萬古霉素類抗菌藥物對(duì)慢性腎衰竭各分期患者腎功能的影響程度。實(shí)驗(yàn)室資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后各參數(shù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)。按我國腎功能不全的分期方法分為4期:(1)腎功能代償期(Ccr為 50～80mL·min-1，Scr為 133～177 μmol·L-1);(2)腎 功 能 失 代 償 期 (Ccr 為 20 ～50 mL·min-1，Scr為 186 ～442 μmol·L-1);(3)腎功能衰竭期(Ccr為 10 ～ 20 mL·min-1，Scr為 451 ～707 μmol·L-1);(4)尿毒癥期(Ccr＜ 10 mL·min-1，Scr≥707 μmol·L-1)。

2 結(jié)果

2.1 病例的一般情況

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共42例，男性25例，女性17例，年齡52～89歲，平均(68.8±9.9)歲。應(yīng)用萬古霉素10例，應(yīng)用去甲萬古霉素32例。腎功能代償期19例，腎功能失代償期14例，腎功能衰竭期9例，尿毒癥期0例。因尿毒癥期患者多數(shù)已行腎臟替代治療，故未納入調(diào)查。呼吸系統(tǒng)感染29例，泌尿系統(tǒng)感染10例，皮膚感染1例，菌血癥合并呼吸系統(tǒng)感染2例。所有患者的臨床診斷除感染及慢性腎衰竭外，還包括至少1項(xiàng)以下診斷:高血壓、冠狀動(dòng)脈性心臟病、2型糖尿病、腦出血、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭、惡性腫瘤、上消化道岀血。

2.2 給藥方法

萬古霉素(穩(wěn)可信，美國禮來公司生產(chǎn))1次500 mg，1日2～4次，靜脈滴注，療程5～14 d;去甲萬古霉素(萬迅，華北制藥公司生產(chǎn))1次400 mg，1日 1～3次，靜脈滴注，療程 4～18 d。37例聯(lián)合應(yīng)用至少1種抗菌藥藥，其中17例聯(lián)用氟康唑、11例聯(lián)用頭孢哌酮/舒巴坦、8例聯(lián)用左氧氟沙星、6例聯(lián)用亞胺培南/西司他丁、3例聯(lián)用哌拉西林/他唑巴坦等。

2.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)

42例患者中有12例監(jiān)測(cè)了谷濃度，取樣時(shí)間為用藥的第4 ～5 d。其中谷濃度 ＜5 mg·L-1的1例;5 ～10 mg·L-1的5例;10～15 mg·L-1的 3例;＞15 mg·L-1的 3例。谷濃度 ＞15 mg·L-1的3例患者均屬于腎功能衰竭期。

2.4 病原學(xué)檢查

所有病例均有做細(xì)菌培養(yǎng)。痰培養(yǎng)陽性25例，陽性率81%(25/31)，其中金黃色葡萄球菌15株，溶血性葡萄球菌6株，糞腸球菌及屎腸球菌各 2株;尿培養(yǎng)陽性 8例，陽性率80%(8/10)，其中屎腸球菌6株，金黃色葡萄球菌2株;皮膚分泌物培養(yǎng)溶血性葡萄球菌陽性1例;血培養(yǎng)溶血性葡萄球菌陽性2例;藥敏試驗(yàn)對(duì)萬古霉素100%敏感。

2.5 腎功能改變

根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率(Ccr):Ccr={［140-年齡(歲)］×體重(kg)×F］}/Scr(μmol·L-1)。對(duì)于女性，F(xiàn)=1.04;對(duì)于男性，F(xiàn)=1.23。

對(duì)于腎功能代償期和腎功能失代償期患者，應(yīng)用萬古霉素類抗菌藥物前后Scr、BUN、Ccr比較均無顯著性差異。而腎功能衰竭期患者應(yīng)用萬古霉素類抗菌藥物前后 Scr和Ccr比較差異有顯著性意義，萬古霉素類抗菌藥物治療前后腎功能指標(biāo)的變化見表1。

表1 萬古霉素類抗菌藥物治療前后Scr、BUN、Ccr的變化Tab 1 Levels ofScr，BUN and Ccr before and after treatment withvancomycin

3 討論

本次調(diào)查的患者多數(shù)為老年人，平均年齡(68.8±9.9)歲。相關(guān)的研究結(jié)果指出，老年人Scr在實(shí)驗(yàn)室測(cè)定正常值范圍內(nèi)，Ccr僅為年輕人的61.5%［3］。Ccr可以定量準(zhǔn)確地反映腎小球受損情況，其數(shù)值的大小與年齡、體重、性別密切相關(guān)。美國腎臟基金會(huì)于2002年制定的《K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》建議使用估算法測(cè)定肌酐清除率，即先測(cè)定肌酐值，再參考一些可變因素如性別、年齡、體重、身高等，帶入公式計(jì)算肌酐清除率。指南推薦成人使用MDRD或Cockcroft-Gault公式估算，認(rèn)為這是評(píng)價(jià)腎小球功能的最好指標(biāo)。本文以Cockcroft-Gault公式計(jì)算患者的肌酐清除率，慢性腎衰竭分期也以肌酐清除率為標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)患者應(yīng)用萬古霉素類抗菌藥物前后腎功能變化的分析表明，處于腎功能衰竭期(Ccr為10～20 mL·min-1)的患者用藥前后Scr顯著升高，Ccr則顯著下降。提示當(dāng)患者腎功能已較差時(shí)，萬古霉素類抗菌藥物會(huì)導(dǎo)致腎功能的明顯損害。腎毒性是萬古霉素類抗菌藥物較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而該類藥物80%～90%由腎臟排泄，腎功能不全時(shí)導(dǎo)致藥物清除率減少，藥物在體內(nèi)蓄積，使血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)的發(fā)生。有Meta分析表明，對(duì)于腎功能不全或者合并使用其他腎毒性藥物的患者，萬古霉素的治療藥物監(jiān)測(cè)是必要的［4］。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)萬古霉素的血藥濃度與腎毒性有相關(guān)性，當(dāng)谷濃度超過15 mg·L-1時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腎功能明顯下降［5］。本次調(diào)查結(jié)果與其一致，3例谷濃度＞15 mg·L-1的病例都是腎功能衰竭期患者，用藥前后腎功能有顯著性降低。42例患者中僅有12例做了血藥濃度監(jiān)測(cè)，占28.6%，表明我院臨床對(duì)萬古霉素類抗菌藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)尚不夠重視。如1例76歲女性患者，慢性腎衰竭伴肺部感染，靜脈滴注去甲萬古霉素，1次400 mg，1日2次，連續(xù)用藥 13 d，未監(jiān)測(cè)血藥濃度。用藥前 Scr為213 μmol·L-1、BUN 為 14.2 mmol·L-1、Ccr 為14.06 mL·min-1，用藥 后 Scr 為 281 μmol·L-1、BUN 為28.4 mmol·L-1、Ccr 為10.66 mL·min-1，停藥后腎功能不能恢復(fù)。

綜上所述，萬古霉素類抗菌藥物用于有適應(yīng)證的慢性腎衰竭患者，需提防其對(duì)患者腎功能的進(jìn)一步損害，特別是處于腎功能衰竭期的患者，更應(yīng)重視血藥濃度監(jiān)測(cè)，適當(dāng)調(diào)整給藥劑量、間隔時(shí)間，實(shí)施個(gè)體化治療方案。

［1］ 桑福德.熱病:桑福德抗微生物治療指南(新譯第39版)［M］.范洪偉，方衛(wèi)綱，吳 東，等譯.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009:86

［2］ 劉 楊，吳菊芳，蕭正倫，等.1031例患者應(yīng)用去甲萬古霉素不良反應(yīng)觀察［J］.中華內(nèi)科雜志，2004，43(11):815.

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［4］ 張 弨，翟所迪，劉 芳.萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)必要性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2009，25(4):329.

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