質(zhì)子泵抑制劑研究進展及臨床應(yīng)用評價

楊雪松(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)即 H+/K+-ATP酶抑制劑，能夠特異性和非競爭性地作用于H+/K+-ATP酶，阻斷各種原因所致壁細胞泌酸的共同、最終環(huán)節(jié)，具有強力的抑酸作用，臨床廣泛應(yīng)用于各種酸相關(guān)疾病的治療。自1987年第1個PPI奧美拉唑(omeprazole)問世以來，目前臨床應(yīng)用的PPI還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑及埃索美拉唑等。近年來，對PPI作用機制及應(yīng)用的認識逐步深入，對合理用藥及長期應(yīng)用的安全性也日益關(guān)注，本文就PPI的臨床應(yīng)用及研究進展做一簡要介紹。

1 質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用

1.1 酸相關(guān)疾病

PPI抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長，主要用于酸相關(guān)疾病的治療，適應(yīng)證包括消化性潰瘍、反流性食管炎、Barrett食管、Zollinger-Ellison綜合征等。PPI治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及反流性食管炎的4周、8周愈合率均明顯優(yōu)于H2受體阻斷劑;PPI能明顯緩解 Barrett食管反流癥狀，應(yīng)用6～24個月，Barrett食管節(jié)段長度明顯縮短，柱狀上皮明顯變矮，部分腸上皮化生消退，見島狀鱗狀上皮［1］。PPI亦能有效控制胃泌素瘤患者的胃酸分泌，多數(shù)患者每日服藥1次即可收到滿意療效。

1.2 抗幽門螺桿菌

臨床上PPI通常與2～3種抗生素聯(lián)合應(yīng)用治療幽門螺桿菌感染。以PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法幽門螺桿菌(Hp)的根除率可達90%，機制可能為PPI強力抑酸后，胃內(nèi)pH升高，使某些不耐酸抗生素(如阿莫西林)的生物利用度增加，并可使某些抗生素(如克拉霉素、四環(huán)素等)對Hp的90%最小抑菌濃度(MIC90)顯著降低;研究還顯示PPI本身對Hp有抑制作用，可抑制Hp的尿素酶活性。

1.3 治療消化道出血

上消化道出血特別是消化性潰瘍并出血時，迅速有效地提高胃內(nèi)pH值是治療的關(guān)鍵。當(dāng)胃內(nèi)pH＞6時，血小板聚集增強，胃蛋白酶失活，有利于胃黏膜出血的止血。應(yīng)用PPI可抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，能有效地改善上消化道出血的預(yù)后，并能明顯減少再出血率、輸血量及手術(shù)，療效優(yōu)于 H2受體阻斷劑。此外，PPI與降低門脈壓力藥物聯(lián)合治療門脈高壓性出血止血效果亦優(yōu)于單用后者。

1.4 保護胃黏膜

PPI還具有一定的直接或間接胃黏膜保護作用，臨床用于預(yù)防和治療應(yīng)激性潰瘍和非甾體抗炎藥相關(guān)的胃黏膜損傷，也有報道用于預(yù)防全身麻醉過程中發(fā)生的酸吸入綜合征。

1.5 其他

有報道PPI對主要癥狀為腹痛、燒心、反酸的消化不良患者的療效優(yōu)于安慰劑，但對動力障礙型消化不良無效。還有報道PPI與碳酸氫鈉等合用治療胃結(jié)石，其機制可能主要與其抑酸作用有關(guān)。

2 質(zhì)子泵抑制劑的療效評價

2.1 消化性潰瘍

臨床研究表明，PPI常規(guī)劑量治療十二指腸潰瘍和胃潰瘍均能取得較高的治愈率，且癥狀緩解快，明顯優(yōu)于H2受體阻斷劑，各種PPI對潰瘍的治愈率無顯著差異。

2.2 胃食管反流病(GERD)

PPI治療GERD的目的是緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和治愈或防止黏膜損傷，被認為是當(dāng)前治療GERD的金標準。研究表明，各類PPI均可明顯緩解GERD患者的反酸和燒心癥狀，療效無明顯差異。對于內(nèi)鏡下無明顯食管炎表現(xiàn)(NERD)的患者，也有很好的癥狀緩解率。對于長期應(yīng)用PPI治療的多數(shù)患者，其GERD的治愈能夠得到維持且癥狀能得到控制，但有約1/3的GERD患者使用PPI治療癥狀控制不滿意，35%的GERD患者PPI每日服藥1次和54%的 GERD患者 PPI每日服藥2次不能完全控制癥狀［2］。

3 質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的安全性

一般認為PPI是一種安全、不良反應(yīng)小的藥物。因此，PPI在酸相關(guān)疾病患者中被廣泛應(yīng)用，特別是對于胃食管反流病患者，更有大劑量長期使用的趨勢。但近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PPI存在多方面的不良反應(yīng)。有報道稱約有1% ～4%的患者應(yīng)用PPI時出現(xiàn)過腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和頭痛等不良反應(yīng)。長期應(yīng)用 PPI可能的不良反應(yīng)風(fēng)險主要在以下幾個方面:

3.1 胃內(nèi)環(huán)境的改變導(dǎo)致酸相關(guān)物質(zhì)吸收減少

由于PPI的強力抑酸作用使胃內(nèi)pH值明顯升高，某些需要在酸性環(huán)境中活化的物質(zhì)代謝過程受到影響，例如維生素C、維生素 B12和鈣離子吸收障礙。Mowat等研究證實［3］，正常人每日使用40 mg奧美拉唑口服4周后測量胃內(nèi)維生素C的濃度下降，而亞硝酸鹽的水平上升，從而有可能使胃癌的發(fā)生率增高。Marcuard等進行的研究顯示，給予健康人20～40 mg·d-1奧美拉唑口服2周，可致維生素B12吸收下降。一些長期PPI治療的觀察研究也發(fā)現(xiàn)，在治療時間超過6年的患者中，維生素B12水平有所下降，并發(fā)現(xiàn)這可能與部分患者存在YP2C19基因異質(zhì)性，導(dǎo)致奧美拉唑代謝減慢相關(guān)。PPI的應(yīng)用也可能導(dǎo)致患者鈣離子吸收障礙，近年來多項研究提示，長期應(yīng)用PPI與骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)［4］。研究報道，PPI治療≥1年，髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險增加，且治療時間越長，風(fēng)險越大。PPI應(yīng)用≥7年時骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險顯著增加，且髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險在服藥≥5年時就已增加。最近的研究顯示，在老年患者中，同時應(yīng)用PPI可降低阿倫磷酸鹽抗髖部骨折的保護作用，且呈劑量依賴。這對于應(yīng)用NSAID治療同時應(yīng)用PPI預(yù)防胃黏膜損傷的患者，特別是絕經(jīng)后女性及老年人長期應(yīng)用PPI時應(yīng)特別予以注意。

3.2 胃內(nèi)環(huán)境改變導(dǎo)致胃黏膜屏障功能受損

腹瀉是PPI最常見的不良反應(yīng)之一，在荷蘭進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，使用蘭索拉唑的患者中，腹瀉的發(fā)生率為3.7%，而長期使用(12個月)奧美拉唑患者出現(xiàn)腹瀉率更高達9.3%［5］。腹瀉的發(fā)生推測與感染相關(guān)［6］。胃內(nèi)較低的 pH值是人體非特異性保護機制的重要組成部分，胃酸在殺滅腸道酸敏感微生物中起到重要作用，因而大部分吞咽進入人體的微生物病原體并不能進入腸道。沙門菌對酸敏感，在pH＜3的環(huán)境中不能生存，PPI使胃內(nèi)pH升高，這些細菌在胃內(nèi)環(huán)境中未被殺滅，更易進入腸道導(dǎo)致腹瀉。研究顯示，使用PPI者沙門菌感染和艱難梭菌感染率均上升［7］。PPI治療還可能導(dǎo)致正常腸道菌群紊亂，引起腹瀉。

3.3 對胃排空及膽囊功能的影響

固體食物的胃排空涉及一系列消化水解過程，PPI抑制酸依賴的消化活性，從而影響水解消化過程，進而延緩固體食物的胃排空，對液體食物胃排空的影響報道不一致。PPI對胃排空的影響可能導(dǎo)致不利的臨床影響，特別是對于基礎(chǔ)胃排空緩慢的患者如糖尿病、帕金森綜合征及功能性消化不良患者，應(yīng)用PPI可能會加重胃排空延遲［8］。對于接受胰島素治療的糖尿病患者使用PPI可因為排空延遲導(dǎo)致胰島素起效與營養(yǎng)物質(zhì)釋放進入小腸的時間之后，從而可能導(dǎo)致反復(fù)的低血糖發(fā)作。服用左旋多巴治療帕金森綜合征患者用PPI治療可能因為胃排空延遲導(dǎo)致左旋多巴向小腸轉(zhuǎn)運受抑制從而影響其在小腸的吸收，因而可能導(dǎo)致癥狀波動或加重。此外，在健康志愿者研究顯示，短期應(yīng)用PPI可降低膽囊的收縮功能，長期應(yīng)用PPI可能造成膽囊收縮功能障礙和膽道并發(fā)癥的風(fēng)險［9］。

3.4 與細胞色素P450同工酶活性相關(guān)的副作用

PPI主要通過 CYP2C19和 CYP3A4同工酶在肝臟代謝。其對細胞色素P450同工酶的競爭性抑制作用可能影響多種藥物的代謝，導(dǎo)致藥物效能變化。2009年2項大規(guī)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，服用氯吡格雷的急性冠脈綜合征患者，聯(lián)合應(yīng)用PPI與可增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，患者再住院率或死亡率增加。氯吡格雷為無活性的前藥，須經(jīng)過 CYP2C19和 CYP3A4同工酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，而PPI也主要通過 CYP2C19在肝臟代謝，故兩者合用時可能會因共同競爭CYP2C19的同一結(jié)合位點而發(fā)生藥物相互作用，從而導(dǎo)致前者抗血小板活性降低。其程度和結(jié)果取決于與CYP450同工酶相對親合力的大小，高親和力化合物將與酶結(jié)合并抑制低親和力化合物的生物轉(zhuǎn)化［10］。為此 2008年 ACCF、ACG、AHA 聯(lián)合專家發(fā)表共識，對降低抗血小板治療及應(yīng)用NSAID胃腸道風(fēng)險提出建，推薦有消化道潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險者采用阿司匹林聯(lián)合PPI進行治療，以減少潰瘍復(fù)發(fā)及消化道出血風(fēng)險，不建議氯吡格雷替代阿司匹林。

3.5 質(zhì)子泵抑制劑在兒童的應(yīng)用

胃食管反流在兒童(包括嬰、幼兒及青春期兒童)發(fā)病率也很高，短期應(yīng)用PPI主要目的是為了快速緩解并維持癥狀的控制，促進食管黏膜愈合，長期應(yīng)用主要是為了預(yù)防反流相關(guān)的并發(fā)癥，包括糜爛性食管炎、潰瘍以及BE，與成人的應(yīng)用相似。因長期應(yīng)用PPI可能相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險，PPI在兒童應(yīng)用特別是長期應(yīng)用的安全性一直受到關(guān)注。在一項回顧性研究中［11］，對113例應(yīng)用 PPI治療 GER 1年以上的患兒進行了癥狀、胃泌素水平、內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查表現(xiàn)和藥品不良反應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn) PPI的不良反應(yīng)見于12%的患兒，主要為腹瀉(5%)、便秘(4%)，平均隨訪26個月發(fā)現(xiàn)73%的患兒使用PPI后血清胃泌素水平 ＞90 pg·mL-1，隨訪30個月發(fā)現(xiàn)維生素B12水平無明顯變化，且與所應(yīng)用的PPI種類無關(guān)。

4 質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的問題

4.1 藥物結(jié)構(gòu)的缺陷

PPI產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，具有硫酸?；讲⑦溥蚧瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性受溶液的 pH值、光、金屬離子、溫度等多種因素的影響。其中亞磺?；侨鯄A性化合物，pKa約為4，其水溶液不穩(wěn)定，易溶于堿，微溶于水，在酸溶液中很快分解化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，分解產(chǎn)物為砜化物和硫醚化物。故宜制成腸溶膠囊，至小腸中才溶解吸收。在生產(chǎn)、儲存和使用過程中PPI都存在很大的缺陷和局限。

4.2 臨床過度應(yīng)用的問題

有研究顯示，全球每年因使用PPI所耗費的醫(yī)療費用大約為70億英鎊，然而這些使用PPI的患者中有70%并不符合臨床用藥指征。國內(nèi)的研究也顯示，臨床醫(yī)生處方 PPI的合理性值得關(guān)注，對PPI的用法、用量、合并用藥的合理性、不同PPI的藥學(xué)特點及不良反應(yīng)的認識有待提高［12］。對 PPI不良反應(yīng)認識的不足是目前全球PPI過度應(yīng)用的重要原因之一。2011年 2月，《Archives of Internal Medicine》發(fā)表了 Stephanie等最近的研究［13］，評價服用阿司匹林預(yù)防心肌梗死的患者加用PPI預(yù)防消化道出血的藥效經(jīng)濟學(xué)，結(jié)果顯示，對于消化道出血風(fēng)險處于平均水平的男性患者服用阿司匹林的同時加用PPI并無更好的效價比，可能更適合選擇性地用于那些具有消化道出血高危風(fēng)險的男性患者。

5 質(zhì)子泵抑制劑的研究進展

研究發(fā)現(xiàn)，抑制H+/K+-ATP酶的藥物必須具有3個結(jié)構(gòu)部分:吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPI多為苯并咪唑類衍生物，它通過對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進行不同的修飾而增強其抑制胃酸的功能。酶的誘導(dǎo)活化是苯并咪唑類PPI的共同特性，是它們選擇性地作用于胃質(zhì)子泵的基礎(chǔ)，但每種PPI的作用又各有其自身的特點。奧美拉唑是一種單烷氧基吡啶化合物，與H+/K+-ATP酶有2個結(jié)合部位，可選擇性、非競爭性地抑制壁細胞膜中的H+/K+-ATP酶，可完全阻斷任何刺激所引起的胃酸分泌，從而強烈、持久地抑制胃酸的分泌。蘭索拉唑同屬苯并咪唑類，但因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度較奧美拉唑提高30%，可作用于 H+/K+-ATP酶的3個部位，親脂性較強，可迅速透過壁細胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用。泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶環(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合，在壁細胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)化次硫酰胺，與膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6節(jié)段的半胱氨酸作用，形成復(fù)合物使酶失活。其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對壁細胞的選擇性更專一。

雷貝拉唑是部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制劑，并在酸性的胃壁細胞內(nèi)被活化，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強2～10倍，與H+/K+-ATP酶的結(jié)合位點可通過內(nèi)源性谷胱甘肽分離，代謝獨立于細胞色素P450，因此不具有特異性的細胞色素P450同工酶效應(yīng)。埃索美拉唑是單一的S型異構(gòu)體，肝臟首過效應(yīng)較低，更多地由 CYP2A4代謝，對 CYP2C19依賴小，代謝速率慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體高。

目前還有8種PPI尚在臨床試驗及研制中。萊米諾拉唑是是日本化學(xué)制藥公司開發(fā)的新品種，兼具抑制胃酸分泌和保護胃黏膜作用，動物實驗結(jié)果顯示其可提高胃凝膠層粘蛋白的生物合成，刺激胃黏膜前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性增加，促進胃液分泌。TCL-199是日本公司研制的新品種，可抑制組胺、五肽胃泌素和卡巴膽堿誘導(dǎo)的泌酸作用，抗泌酸作用和抗?jié)冏饔镁鶅?yōu)于奧美拉唑。BY-574是SKB公司合成的產(chǎn)品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。YH-1238為YuHan公司研制的產(chǎn)品，不僅有強的抗泌酸作用，而且不良反應(yīng)低，現(xiàn)在韓國進行Ⅰ期臨床試驗。

總之，PPI在治療酸相關(guān)性疾病中發(fā)揮著重要的作用，并逐漸取代H2受體阻斷劑。隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛以及對其藥物特性及安全性的進一步認識，對臨床用藥的合理性應(yīng)予以更多的關(guān)注。

［1］ Triadafilopoulos G.Proton pump inhibitors in Barrett’s esophagus:Pluripotent but controversial［J］.Eur Surg，2008，2(40):58.

［2］ Chey WD，ModyRR，IzatE.Patientandphysician satisfaction with proton pump inhibitors(PPI):are there opportunities for improvement［J］.Dig Dis Sci，2010，55(12):3415.

［3］ Mowat C，Carswell A，Wirz A，et al.Omeprazole and dietary nitrate independently affect levels of vitamin C and nitrite in gastric juice［J］.Gastroenterology，1999，116(4):813.

［4］ Ito T，Jensen RT.Association of Long-term proton pump inhibitor therapy with bone fracturesand effectson absorption of calcium，vitamin B12，iron，and magnesium［J］.Curr Gastroenterol Rep，2010，12(6):448.

［5］ 王 琨，段麗萍.長期使用質(zhì)子泵抑制劑可能導(dǎo)致的副作用分析［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2010，19(8):766.

［6］ Leonard J，Marshall JK，Moayyedi P.Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression［J］.Am J Gastroenterol，2007，102(9):2047.

［7］ Howell MD，Novack V，Grgurich P，et al.Iatrogenic gastric acid suppression and the risk ofnosocomial Clostridium difficile infection［J］.Arch Intern Med，2010，170(9):784.

［8］ Sanaka M，Yamamoto T，Kuyama Y.Effects of Proton Pump Inhibitorson GastricEmptying:A Systematic Review［J］.Dig Dis Sci，2010，55(9):2431.

［9］ Cahan MA，Balduf L，Colton K，et al.Proton pump inhibitors reduce gallbladder function［J］.Surg Endosc，2006，20(9):1364.

［10］ Bibi Z.Role of cytochrome P450in drug interactions［J］.Nutr Metab，2008，5:27.

［11］ Tolia V，Boyer K.Long-term proton pump inhibitor use in children:a restrospective review of safety［J］.Dig Dis Sci，2008，53(2):385.

［12］ 蔣鴻雁，周 權(quán)，林 俊，等.綜合性醫(yī)院門診患者口服質(zhì)子泵抑制劑的回顧性處方點評［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2008，25(4):353.

［13］ Earnshaw S，Scheiman J，F(xiàn)endrick A，et al.Cost-utility of aspirin and proton pump inhibitors for primary prevention［J］.Arch Intern Med，2011，171(3):218.