減重藥的過去，現(xiàn)在與未來——抗肥胖癥藥安全性再評價

孫忠實(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048)

肥胖癥在全球流行，迄今至少有 5億例之多，每年約有260萬人死于超重或肥胖癥。另全球還有4 200多萬例5歲以下兒童超重，肥胖癥已成為21世紀(jì)面臨的最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一?？狗逝职Y藥的應(yīng)用日益重要，但其發(fā)展步履維艱，關(guān)鍵是其安全性問題。

1 抗肥胖癥藥的過去——6大藥害事件

首先是二硝基酚事件，該藥主要用途是用于有機(jī)合成、染料、炸藥等，后來研究認(rèn)為其能加強(qiáng)新陳代謝故用于抗肥胖癥治療。20世紀(jì)30年代中期，歐美國家突發(fā)大量以肥胖癥女性為主的白內(nèi)障患者，經(jīng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，這些女性肥胖癥者多服用了二硝基酚［1］。

第二是阿米雷司事件，20世紀(jì)60年代，減肥在歐洲興起，應(yīng)用抗肥胖癥藥阿米雷司(Aminorex)致歐洲國家肺動脈高壓癥發(fā)病人數(shù)明顯增加。

第三是芬氟拉明/右芬氟拉明事件，20世紀(jì)90年代初，當(dāng)時藥企宣傳芬氟拉明/右芬氟拉明有立竿見影的減肥瘦身之效，該藥成為經(jīng)典抗肥胖癥藥而迅速在美國以致世界范圍流行起來，但沒過幾年，就發(fā)現(xiàn)服用芬氟拉明/右芬氟拉明的患者出現(xiàn)心悸、高血壓等心血管事件，嚴(yán)重者需接受心臟手術(shù)治療。有研究［2］確定了24例女性患者，均無心臟病史，使用芬氟拉明/右芬氟拉明治療(12.3±7.1)個月后，超聲心動圖顯示所有患者均出現(xiàn)了異常的心臟瓣膜形態(tài)和反流，8例新發(fā)肺動脈高壓癥，5例需心臟外科干預(yù)治療，患者組織病理學(xué)特征與良性腫瘤或麥角胺引起的瓣膜病相同;而291例使用芬氟拉明/右芬氟拉明的無癥狀女性患者，超聲心動圖顯示1/3者心臟瓣膜異常。

第四是利莫那班事件，2006年，F(xiàn)DA咨詢委員會指出，新型抗肥胖癥藥利莫那班有致精神病的不良反應(yīng)。2008年，歐洲藥品評價局新聞辦公室指出，研究表明肥胖癥或超重患者服用利莫那班有致精神疾病的風(fēng)險，比服用安慰劑組約增加1倍。

第五是西布曲明事件，近年來，歐盟、澳大利亞等國家和地區(qū)不斷報告西布曲明可能有增加受試者嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(包括非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、可復(fù)蘇的心臟驟停、心血管死亡等)。著名的、也是最重要的西布曲明心血管結(jié)果試驗(sibutramine cardiovascular outcome trial，SCOUT)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，西布曲明組患者出現(xiàn)嚴(yán)重心血管不良事件和死亡的風(fēng)險率增加了16%。為此，2010年，F(xiàn)DA與國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)先后發(fā)出通知，要求停止西布曲明原料藥和制劑的生產(chǎn)、銷售和使用。

第六是苯氟雷司事件，2011年1月19日，法國公共事務(wù)監(jiān)察總局日前公布的一項調(diào)查報告顯示，自1979年至今，法國施維雅公司的抗肥胖癥藥苯氟雷司(benfluorex;mediator)涉嫌致死500例、3 500例住院、近百例肺動脈高壓癥。鑒于苯氟雷司的風(fēng)險(尤其是心臟瓣膜疾病風(fēng)險)高于效益，2009年12月18日歐洲藥品管理局(EMA)將其撤市(苯氟雷司產(chǎn)品在我國未上市)。

由上可知，抗肥胖癥藥的發(fā)展步履十分艱難，眾多藥物均因安全問題紛紛落馬。究其原因，被淘汰的傳統(tǒng)抗肥胖癥藥都是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如芬氟拉明/右芬氟拉明的作用機(jī)制是作為擬交感胺類衍生物(苯丙胺類)通過激動中樞5-HT2B受體而成為食欲抑制劑，而5-HT2B受體分布廣泛，尤其是心臟、血管多有表達(dá)，故在抗肥胖癥的同時，也引發(fā)很多嚴(yán)重不良反應(yīng)。

迄今，全球只有一個抗肥胖癥藥——奧利司他(賽尼可)仍在使用。

2 抗肥胖癥藥的現(xiàn)在——奧利司他(orlistat)

奧利司他是長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，主要作用于胃腸系統(tǒng)，影響脂肪的消化過程，減少脂肪的吸收，大約可減少脂肪攝入總量的30%，也能抑制食物中甘油三酯的消化，降低膽固醇和脂溶性維生素的吸收。1999年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧利司他(賽尼可;Xenical)120 mg為處方藥，2000年我國批準(zhǔn)其為處方藥。2007年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧利司他 60 mg(商品名:Alli)為非處方藥，用于18歲以上成人同時配合減少熱量攝入、低脂肪飲食及適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉;我國與歐盟也相繼批準(zhǔn)其為非處方藥。迄今，全球約有100個國家、超過4千萬人使用奧利司他。2010年4月，重慶植恩藥業(yè)有限公司及其下屬重慶鼎聯(lián)制藥有限公司研發(fā)的全新全合成奧利司他減肥膠囊(賽樂西，Sailexi)獲得 SFDA的批準(zhǔn)，由重慶華森制藥有限公司生產(chǎn);非處方藥(OTC)稱“雅塑”，目前均已上市。

美國健康與人體保健部對奧利司他治療肥胖癥的療效進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，治療 6個月體重減輕 -2.51 kg(95%CI為 -3.40～-1.63)，治療12個月為 -2.76 kg(95%CI為 -3.31～ -2.20)。

2004年11月4日，美國健康與人體保健部、公共衛(wèi)生服務(wù)、食品和藥品監(jiān)督管理局、藥物評價與研究中心4個單位聯(lián)合發(fā)布奧利司他(賽尼可)上市1年相關(guān)不良事件的粗略報告。報告顯示，奧利司他不良事件報告全年齡段共6 261例，嚴(yán)重者6 128例，死亡58例;≥17歲人群中，不良事件報告3 828例，嚴(yán)重者3 729例，死亡54例;0～16歲兒童中，不良事件報告22例，嚴(yán)重者21例，死亡0例。Meta分析還顯示，奧利司他致不良反應(yīng)排序前 20位為:脂肪瀉(1 129例)、便秘(1 119例)、腹瀉(569例)、重量增加(566例)、腹部疼痛(565例)、脹氣(487例)、排便次數(shù)增多(336例)、腹脹(285例)、惡心(272例)、糞便變色(267例)、稀便(244例)、頭痛(231例)、肛腸疾病(222例)、眩暈(215例)、嘔吐(179例)、直腸出血(176例)、病情加重(175例)、排便緊迫感(162例)、疲勞(160例)、呼吸困難(156例)。

2009年，F(xiàn)DA首次報告奧利司他(賽尼可)和(奧利司他)Alli可能致肝臟損害32例。2010年FDA再次報告13例嚴(yán)重肝損害者，12例服用賽尼可，1例服用 Alli。其中2例患者死于肝衰竭，3例患者需肝臟移植。盡管如此，有兩點應(yīng)予明確:一是奧利司他致嚴(yán)重肝損害的發(fā)生率極低，全球4千萬使用奧利司他的患者中，只有這13例報告;發(fā)生率低于1/10萬，為極罕見;二是因果關(guān)系至今不明，且這些案例中患者還同時使用其他藥物或其他條件也可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的發(fā)展;有些嚴(yán)重肝損害可能在人們不服用藥物和沒有明顯原因時發(fā)生。因此，F(xiàn)DA認(rèn)為，基于目前的數(shù)據(jù)，還不能確認(rèn)奧利司他與嚴(yán)重肝損害的相關(guān)性。2010年5月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了修訂后的奧利司他(賽尼可)說明書，加入了關(guān)于個別案例致嚴(yán)重肝損害的新的安全信息，用藥過程中應(yīng)監(jiān)測肝功能。

按奧利司他標(biāo)準(zhǔn)劑量(120 mg)，1日3次，餐時或餐后1 h內(nèi)服用，可抑制約30%脂肪的吸收，非處方藥劑量(60 mg)則可抑制25%。沒有證據(jù)表明超過1日3次，1次120 mg能增強(qiáng)療效。Davidson MH等［4］進(jìn)行了一項關(guān)于奧利司他與控制體重、減少肥胖癥危險因素的為期2年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，對安慰劑組(223例)和奧利司他治療組(657例)進(jìn)行評價:1年內(nèi)，奧利司他組減重平均為(8.76±0.37)kg，安慰劑組為(5.81±0.67)kg，2組比較P＜0.001;2年內(nèi)，奧利司他組平均體重反彈(3.2±0.45)kg，反彈率為35.2%，60 mg組為(4.26±0.57)kg，反彈率為51.3%，安慰劑組為(5.63±0.42)kg，反彈率為63.4%，P＜0.001;服用奧利司他120 mg，1日1次的患者，其空腹低密度膽固醇和胰島素濃度隨之得到改善。因此結(jié)論認(rèn)為，服用奧利司他2年，同時配合飲食控制，能顯著促進(jìn)減重，減輕反彈，并改善一些與肥胖癥癥相關(guān)的危險因素。

奧利司他禁用于＜18歲或＞75歲的患者、代謝綜合征患者和膽汁郁積癥者。目前可充分肯定奧利司他在臨床應(yīng)用是利大于弊，療效確切;其說明書經(jīng)修改后可繼續(xù)使用;今后需要更多的循證資料證實其安全性，最好有前瞻性、以死亡為主要終點的、1年以上的大樣本的深入研究;當(dāng)然更需要研究、闡明肝損害的原因。

3 抗肥胖癥藥的未來

目前，幾種用于肥胖癥癥治療的藥物正在研發(fā)之中，如食欲抑制劑、抑制食欲信號藥、作用于胃腸肽藥、增加能量消耗藥等。

安非他酮(bupropion):是獲準(zhǔn)在美國上市的抗抑郁藥(1985年)和戒煙藥(1997年)。目前欲開發(fā)為抗肥胖癥藥。美國健康與人體保健部對安非他酮治療肥胖癥癥的療效進(jìn)行月Meta分析，結(jié)果顯示，治療6～12個月平均減重 -2.77 kg(95%CI為-4.50～-1.05);安非他酮不良反應(yīng)主要為上呼吸道癥狀(171/428)、頭痛(66/428)、口干(58/428)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(41/428)、便秘(39/428)、腹瀉(18/215)、上腹部不適(30/428)、癲癇(1/213)、高血壓(1/215)等。

托吡酯(topiramate):為抗抑郁藥，對其治療肥胖癥癥的療效分析顯示，平均減重-6.51 kg(95%CI為-8.25～-4.77);托吡酯致不良反應(yīng)主要是感覺異常(524/643)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(376/643)、上呼吸道癥狀(199/508)、疲勞(204/643)、上腹部癥狀(123/610)、腹瀉(55/297)、味覺異常(100/545)、便秘(31/211)、頭痛(20/178)、口干(37/346)、眩暈(5/135)等。

抗肥胖癥藥的新進(jìn)展是有3個復(fù)方制劑的研究、待批:復(fù)方芬特明由芬特明和托吡酯組成;復(fù)方安非他酮由安非他酮360 mg和納曲酮32 mg組成;復(fù)方唑尼沙胺由唑尼沙胺和安非他酮組成。

總之，肥胖癥減重治療必須堅持非藥物療法(飲食療法、運(yùn)動療法)與藥物療法并重;切不可跟隨小廣告和小道消息;更不可輕信所謂偏方、秘方;應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是體重不能減得過低(＜18.5 kg·m-2)，否則死亡率也會增高;減重應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，即使是服用非處方抗肥胖癥藥，也應(yīng)定期咨詢醫(yī)師。

［1］ Horner WD.A Study of Dinitrophenol and Its Relation to Cataract Formation［J］.Trans Am Ophthalmol Soc，1941，39:405.

［2］ Connolly HM，Crary JL，McGoon MD，et al.Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine［J］.N Engl J Med，1997，337(9):581.

［3］ Yanovski SZ，Yanovski JA.Obesity［J］.N Engl J Med，2002，346(8):591.

［4］ Davidson MH，Hauptman J，DiGirolamo M，et al.Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat:a randomized controlled trial［J］.JAMA，1999，281(3):235.