抗抑郁藥在特殊人群中的應(yīng)用

劉文娜，齊曉漣(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，以情感低落、思維遲緩、以及言語動(dòng)作減少、遲緩為典型癥狀。目前抑郁問題研究成為社會(huì)問題，隨著生活節(jié)奏不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見病。抑郁癥嚴(yán)重困擾患者的生活和工作，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全世界抑郁癥患者已占世界人口的3% ～5%，約15%的抑郁癥患者死于自殺。通過藥物治療，其中約2/3的患者可取得不同療效［1］。藥學(xué)界為此做了大量工作，開發(fā)出8類新藥，但對(duì)特殊人群抗抑郁藥的應(yīng)用還沒有系統(tǒng)的研究，本文對(duì)特殊人群抗抑郁藥應(yīng)用資料檢索、總結(jié)，供大家參考。

1 青少年兒童用藥

1.1 品種選擇

選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)是兒童青少年抗抑郁的首選藥。一項(xiàng)開放性研究表明，氟西汀治療青少年抑郁障礙的顯效率為70% ～90%［2］，起效一般在用藥2～3周后，因此堅(jiān)持治療十分重要。氟西汀適用于動(dòng)力減退的抑郁癥，也可用于治療青少年神經(jīng)性貪食，但其抗焦慮作用較弱［3］，對(duì)睡眠障礙的改善不明顯。帕羅西汀是幾種 SSRI中抑制5-HT再攝取效力最強(qiáng)的，尤其適用于兒童青少年焦慮性抑郁癥和驚恐障礙。有研究顯示，帕羅西汀療效明顯優(yōu)于安慰劑，且不良反應(yīng)發(fā)生率差異與安慰劑組無顯著性。但另一項(xiàng)研究表明，對(duì)于兒童青少年抑郁患者帕羅西汀的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、自殺意念或自殺企圖的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組高［4］。有報(bào)道認(rèn)為，舍曲林治療兒童青少年抑郁障礙和強(qiáng)迫癥同樣安全有效，且不良反應(yīng)小、程度輕、依從性好。但舍曲林用于妄想型抑郁癥時(shí)，因其對(duì) DA(多巴胺)有一定的攝取抑制作用，可能使妄想加劇，宜與適當(dāng)抗精神病藥聯(lián)用。Baumgarther等的回顧性分析表明，西酞普蘭治療兒童青少年抑郁障礙或焦慮障礙，合并軀體疾病同時(shí)接受其他藥物治療的療效肯定，不良反應(yīng)短暫而輕微［5］，因此尤其適用于兒童青少年患軀體疾病的抑郁癥和焦慮癥患者。氟伏沙明對(duì)α1受體有很強(qiáng)的激活作用，其對(duì)抑郁癥伴精神病性癥狀和焦慮、恐懼、沖動(dòng)、自殺行為及強(qiáng)迫思維有良好的治療作用，常用于青少年患者。藥動(dòng)學(xué)研究顯示:其在6～11歲兒童體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血漿濃度是12～17歲青少年的2倍，成人則與青少年相似。

去甲腎上腺素(NE)和5-HT雙重?cái)z取抑制劑(SNRI)主要為文拉法辛，有報(bào)道認(rèn)為該藥治療兒童青少年抑郁障礙和廣泛性焦慮障礙療效肯定，耐受性良好，但對(duì)于其不良反應(yīng)和安全性，還需要大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。優(yōu)點(diǎn)為起效較快，服用后1～2周見效;缺點(diǎn)為有抗膽堿能作用。

NE和特異性5-HT受體拮抗劑(NaSSA)治療青少年抑郁障礙療效顯著，其特點(diǎn)主要為能夠快速改善睡眠，耐受性好，是較為理想的兒童青少年抗抑郁藥，特別是對(duì)藥物使用比較敏感的兒童抑郁癥患者提供了一種安全有效的藥物［6］。

三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)可用于兒童青少年抑郁障礙急性期的治療，但由于其不良反應(yīng)較多，目前已不作為治療兒童青少年抑郁障礙的首選。但對(duì)于多動(dòng)障礙、遺尿障礙共病患者，TCA仍不失為較好的選擇。

新型非典型環(huán)類抗憂郁劑丁胺苯丙酮的具體作用機(jī)制目前尚不明確，但該藥對(duì)兒童青少年抑郁障礙治療有效，且耐受性良好，但是否可用于兒童，需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)［7］。

1.2 劑量、療程特點(diǎn)

由于大多數(shù)抗抑郁藥都只是針對(duì)成人抑郁癥研制的，而兒童和青少年在生理和心理等方面都與成人有不同之處，對(duì)藥物的反應(yīng)不同，藥物的治療效果也不同，綜合各種原因，臨床用藥適宜從小劑量開始，逐漸增加劑量。但其用藥劑量并非將成人劑量減半。應(yīng)考慮多方面因素進(jìn)行劑量選擇，如P450酶的代謝、蛋白結(jié)合率、兒童青少年體重、青春期性激素等。

兒童青少年抑郁癥容易反復(fù)發(fā)作，因而在急性期治療癥狀緩解后，應(yīng)繼續(xù)至少6～12個(gè)月的鞏固治療，用藥過程中注意藥品不良反應(yīng)，如無明顯不良反應(yīng)，抗抑郁藥藥維持原有劑量，同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行心理治療。根據(jù)抑郁發(fā)作的次數(shù)和嚴(yán)重程度考慮是否需要維持治療，一般情況下，單次發(fā)作、2次輕度或間隔5年以上的發(fā)作可不采用維持治療，而3次或更多次發(fā)作、特別是在短期內(nèi)反復(fù)發(fā)作，都應(yīng)維持治療1～3年，治療藥物宜選擇用過并取得療效的藥物，并定期復(fù)查。

1.3 不良反應(yīng)特點(diǎn)

目前對(duì)于抗抑郁藥是否會(huì)增加自殺風(fēng)險(xiǎn)的研究存在不同看法，結(jié)果不一，目前尚未見到國內(nèi)有抗抑郁藥導(dǎo)致兒童青少年自殺率增加的報(bào)道，過分強(qiáng)調(diào)該類藥物的自殺風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)妨礙對(duì)其進(jìn)行及時(shí)有效的治療。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)該評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)利大于弊時(shí)，應(yīng)該積極治療，但使用藥物時(shí)應(yīng)對(duì)患兒加強(qiáng)心理治療。另外，各種抗抑郁藥的不良反應(yīng)一旦出現(xiàn)需要進(jìn)行及時(shí)處理，有助于提高患者用藥依從性。

2 妊娠期用藥

2.1 品種選擇

Chambers等調(diào)查了妊娠期使用SSRI對(duì)嬰兒的影響，結(jié)果顯示氟西汀組重大出生缺陷與對(duì)照組沒有差異，氟西汀組新生兒有3個(gè)或更多微小異常的幾率(15.5%)明顯高于對(duì)照組(6.5%，P=0.03)。研究者把氟西汀暴露妊娠期婦女分為2組，一組為早期暴露組(n=101)，患者在懷孕25周前服用氟西汀;第2組為晚期暴露組(n=73)，繼續(xù)服藥至妊娠后3個(gè)月。與早期暴露組和對(duì)照組相比，晚期暴露組新生兒早產(chǎn)、需要特殊照顧、適應(yīng)不良幾率均明顯升高，足月新生兒平均體重減低188 g，產(chǎn)程縮短，母親體重平均減輕 3 kg。Moses-Kolko等(2005年)發(fā)現(xiàn)妊娠后期使用SSRI，新生兒會(huì)出現(xiàn)一些行為癥狀，但癥狀很輕微，在精心照料下可恢復(fù)，但這些問題會(huì)不會(huì)影響到后期發(fā)育尚不明確，因此必須對(duì)這些癥狀加緊預(yù)防和治療。2004年8月加拿大健康機(jī)構(gòu)鄭重提出臨床警示，使用SSRI和其他抗抑郁藥會(huì)導(dǎo)致“新生兒適應(yīng)不良綜合癥”。2005年，葛蘭素史克公司提出，胎兒器官發(fā)生階段在子宮內(nèi)暴露與帕羅西汀，嬰兒重大先天性畸形發(fā)生率約為4%，高于普通人群(3%)，多數(shù)是心血管畸形(2%)，其中大部分是室間隔缺損。Chambers等報(bào)道了妊娠期婦女妊娠20周后服用SSRI和新生兒PPHN(新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓)有顯著相關(guān)，嬰兒出現(xiàn)PPHN的風(fēng)險(xiǎn)增加了5～6倍［8］。妊娠后期使用，新生兒會(huì)出現(xiàn)經(jīng)照料可恢復(fù)的一些輕微的行為癥狀。這些癥狀與我們熟悉的如嬰兒腹痛癥狀很像。

一項(xiàng)對(duì)胎兒的研究顯示，在妊娠前3月暴露于三環(huán)類藥物，未發(fā)現(xiàn)先天畸形，與暴露于氟西汀的嬰兒發(fā)育一樣良好，5歲時(shí)測定智力正常［9］。一系列病例報(bào)告報(bào)道了母親在懷孕末期服用三環(huán)類抗抑郁藥，新生兒會(huì)出現(xiàn)停藥反應(yīng)。停藥綜合征包括短暫的抽筋似的活動(dòng)和癲癇發(fā)作、呼吸急促、心動(dòng)過速、喂食困難和大量出汗等，但這些癥癥狀不會(huì)威脅到生命，并在出生后2～4 d自行消失。

2.2 治療建議

有研究顯示43%的抑郁癥女性在妊娠期間病情復(fù)發(fā)，妊娠期間繼續(xù)服藥的女性26%病情復(fù)發(fā)，停藥者68%復(fù)發(fā)，故認(rèn)為，抑郁癥女性患者應(yīng)在妊娠期間繼續(xù)服藥。如妊娠期婦女要求不繼續(xù)服藥，與醫(yī)生討論后，應(yīng)指導(dǎo)患者在幾星期內(nèi)逐漸停藥，以免因突然停藥引起不良反應(yīng)。

3 圍絕經(jīng)期用藥

3.1 藥物選擇

雌激素治療作為臨床應(yīng)用來改善更年期綜合癥的療效已得到公認(rèn)，對(duì)自然停經(jīng)后婦女采用雌激素治療的大多數(shù)研究顯示，雌激素在改變情緒方面較安慰劑有效，且停止治療4周后，雌激素的抗抑郁作用仍然存在［10］。雌激素除單獨(dú)用作治療情感障礙外，也可作為抗抑郁的輔助治療。Schneier等對(duì)更年期抑郁癥婦女單用SSRI或聯(lián)用雌二醇治療6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組比單用組的效果稍好［11］。另有研究顯示，在更年期癥狀方面，單用雌激素和聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥物均可取得良好的效果。

3.2 藥物相互作用

在過多補(bǔ)充雌激素的情況下，可能惡化心境，資料顯示，丙咪嗪聯(lián)用高劑量雌二醇(50 mg)組比單用丙咪嗪組的抑郁癥狀惡化。雌二醇能抑制單胺氧化酶，從而增加單胺能神經(jīng)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗抑郁作用。但當(dāng)長期大量使用雌激素時(shí)，能耗竭維生素B6，而維生素B6是 L-芳香氨基酸脫羧酶的輔酶，它的耗竭可導(dǎo)致脫羧酶活性下降，單胺合成減少，抑郁加重。還有就是要注意治療時(shí)嚴(yán)格掌握雌激素使用的適應(yīng)證，注意雌激素對(duì)乳房及子宮內(nèi)膜的不良影響。

4 老年抑郁癥的用藥

4.1 品種選擇

SSRI是目前治療老年抑郁癥優(yōu)先選擇的藥物。由于其大劑量時(shí)不良反應(yīng)輕、安全性高、使用方便、劑量調(diào)整范圍小，故有很好的依從性。并且對(duì)心血管系統(tǒng)影響小，抗膽堿能不良反應(yīng)弱，不損害認(rèn)知功能。Weintraub指出，對(duì)于帕金森綜合征(PD)伴抑郁患者應(yīng)首選SSRI，并用足劑量以使其抗抑郁作用最大化［12］。但老年人使用SSRI會(huì)出現(xiàn)藥源性帕金森綜合征，包括肌張力增高和靜坐不能，這會(huì)加重特發(fā)性帕金森綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙。

SNRI因阻斷5-HT2和5-HT3受體，可減輕胃腸道反應(yīng)，且避免了對(duì)性功能的影響，故易被老年男性患者所接受。SNRI對(duì)組胺受體有較強(qiáng)親和力而有明顯的嗜睡不良反應(yīng)，對(duì)一些老年抑郁癥患者不適宜，會(huì)影響其認(rèn)知功能的恢復(fù)，但對(duì)于焦慮煩躁、睡眠較差者，能改善其睡眠劑焦慮，治療效果好，安全性好，服用方便［13］。

5-羥色胺攝取促進(jìn)劑代表藥噻奈普汀，與丙咪嗪抗抑郁效果相似，但不良反應(yīng)少而輕，可作為治療老年抑郁癥特別是伴有軀體疾病者的首選藥物［14］。

TCA對(duì)老年抑郁或重度老年抑郁癥有效，但其不良反應(yīng)是老年人難以忍受的，其中樞抗膽堿能不良反應(yīng)還導(dǎo)致記憶下降和注意減退，甚至引起譫妄;另外，TCA的直立低血壓、心臟毒性對(duì)老年人也是致命的。

4.2 劑量、療程特點(diǎn)

老年人用藥須從較低劑量開始，緩慢加至治療量。治療的中心問題是預(yù)防復(fù)發(fā)，因此需要維持治療和長期治療。推薦維持治療時(shí)間為首次發(fā)病恢復(fù)后至少6個(gè)月，復(fù)發(fā)者至少12個(gè)月，在維持治療后可酌情減量進(jìn)行長期治療。

4.3 不良反應(yīng)特點(diǎn)決定藥物選擇

老年人最基本的生理改變是適應(yīng)力下降，老年抑郁癥患者大多軀體疾病和軀體性精神癥狀重疊，加上其治療效果及預(yù)后不理想，因此選擇藥物很重要，根據(jù)老年人的生理特點(diǎn)，理想的抗抑郁藥應(yīng)無心臟效應(yīng)和體位性血壓降低效應(yīng)，鎮(zhèn)靜作用少，對(duì)記憶力和體力無損害。

總之，特殊人群由于多種因素較正常成人不同，在使用藥物時(shí)應(yīng)加以注意，從多方面考慮如何給藥，真正做到合理化給藥。

［1］ 高明政，袁鳳娟，劉召英.抗抑郁藥的臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.實(shí)用醫(yī)技雜志，2006，13(7):1208.

［2］ Practice parameters for the assessment and treatment of children and adolescents with depressive disorders.AACAP.［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，1998，37(10 Suppl):63S.

［3］ 王晶晶.新型抗抑郁藥在兒童青少年臨床應(yīng)用中的評(píng)估［J］.世界臨床藥物，2007，28(9):518.

［4］ Keller MB，Ryan ND，Strober M，et al.Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression:a randomized，controlled trial［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychilatry，2001，40(7):762.

［5］ 陳一心，儲(chǔ)康康.抗抑郁藥在少年兒童中的應(yīng)用［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，19(3):211.

［6］ 宋 麗，余 學(xué)，郭 平，等.米氮平治療兒童抑郁癥對(duì)照研究［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2005，13(5):347.

［7］ 黃成坷，周伶俐，王增壽.兒童青少年抑郁癥藥物治療的研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(1):63.

［8］ 唐記華，王高華.妊娠期抗抑郁藥的安全性［J］.國際精神病學(xué)雜志，2009，36(2):109.

［9］ 張紅梅，吳愛勤，田志宏，等.妊娠期抗抑郁藥及電休克治療危險(xiǎn)性研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2004，14(3):180.

［10］ 于學(xué)文，高成閣，任永惠，等.雌激素對(duì)婦女圍絕經(jīng)期抑郁障礙的影響［J］.中國婦幼健康研究，2007，18(5):371.

［11］ 董 莉，歸綏琪.圍絕經(jīng)期抑郁癥的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)(婦幼保健分冊)，2004，15(4):237.

［12］ Weintraub D，Comella CL，Horn S.Parkinson’s disease-Part 3:Neuropsychiatric symptoms［J］.Am J Manag Care，2008，14(2):59.

［13］ 茍靜玲，王洪剛.老年抑郁癥及其藥物治療進(jìn)展［J］.中國藥業(yè)，2008，17(12):19.

［14］ 韓海英，陸小兵，楊東英，等.噻奈普汀與丙咪嗪治療老年抑郁癥對(duì)照研究［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2006，14(5):546.