2007—2009年門診抗乙型肝炎病毒干擾素應(yīng)用分析

馬 燕(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 100069)

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起的一種嚴(yán)重危害人類健康的病毒性傳染病。研究證實(shí)，HBV感染與肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生高度相關(guān)，通過有效的抗乙型肝炎病毒治療可以延緩這一進(jìn)程［1］。因此，抗病毒治療是目前慢性乙型肝炎最主要、最根本的治療措施。干擾素(interferon，IFN)是一種廣譜抗病毒藥，主要通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒復(fù)制，它治療慢性乙型肝炎已有10多年的歷史。我院是一家以治療慢性乙型肝炎為主的三級(jí)甲等傳染病醫(yī)院，為了解我院門診干擾素的使用情況與特點(diǎn)，現(xiàn)將我院2007—2009年干擾素的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，旨在分析其用藥特點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)檢索的2007—2009年門診藥房的銷售記錄，包括藥品的品種、規(guī)格、銷售數(shù)量和銷售金額。

1.2 分析方法

采用WHO推薦的限定日劑量方法，分別對(duì)干擾素的品種、金額進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)分析。(1)限定日劑量(DDD):參照《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年版)、《新編藥物學(xué)》(第 16版)、藥品說明書及臨床常規(guī)用藥劑量，采用其主要適應(yīng)證劑量范圍的中間值。(2)藥物用藥頻度(DDDs):為用藥總劑量/DDD，DDDs越大，說明該藥的使用頻度越大，反之，使用頻度越小。(3)日平均金額(DDC):為銷售金額/DDDs，表明患者使用該藥品的平均日費(fèi)用［2］。(4)序號(hào)比:為銷售金額排序序號(hào)/DDDs排序序號(hào)，序號(hào)比反應(yīng)藥品銷售金額與用藥次數(shù)是否同步，同步性好，說明用藥合理性高;序號(hào)比越高，表明藥品價(jià)格越低，反之，序號(hào)比越低，表明藥品價(jià)格越高。

2 結(jié)果

2.1 各年度干擾素的銷售金額及所占比例

2007—2009年我院門診干擾素的銷售金額呈逐年遞增趨勢(shì)，占總銷售額的比例呈逐年下降趨勢(shì)，見表1。

表1 各年度抗HBV干擾素銷售金額(萬(wàn)元)及所占比例(%)Tab 1 Consumption sum(10000 Yuan)and proportion(%)of anti-HBV interferon during 2007-2009 period

2.2 各年度干擾素銷售金額、構(gòu)成比、DDDs及DDC

2007—2009年我院門診干擾素中聚乙二醇干擾素 α-2a注射液(派羅欣)的銷售金額始終居首位，聚乙二醇干擾素α-2b注射劑(佩樂能)居第2位;DDDs總體明顯增加，3年均以重組人干擾素α-2b注射液(凱因益生)為最高;DDC最高的是聚乙二醇干擾素α-2a注射液，見表2。

2.3 各年度干擾素銷售金額排序、DDDs排序及序號(hào)比

2007—2009年我院門診干擾素的序號(hào)比統(tǒng)計(jì)，進(jìn)口干擾素的序號(hào)比均小于1(0.25～0.86)，大部分國(guó)產(chǎn)干擾素的序號(hào)比均大于等于1［2009年重組人干擾素α-1b(運(yùn)德素)除外］，見表3。

表2 各年度干擾素銷售金額(萬(wàn)元)、DDDs及 DDC(元/日)Tab 2 Consumption sum(10000 Yuan)，DDDsand DDC(Yuan/day)of anti-HBV interferon during 2007-2009 period

表3 各年度干擾素銷售金額排序、DDDs排序統(tǒng)計(jì)Tab 3 Ranking of consumption sum or DDDs of interferon during 2007-2009

3 討論

3.1 干擾素治療HBV臨床應(yīng)用逐漸廣泛

全世界約有3.6億慢性乙型肝炎病毒感染者，我國(guó)占1.2億，約50%～75%的慢性感染者中有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分慢性乙型肝炎病毒感染可進(jìn)一步發(fā)展成肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌，是引起患者死亡的主要原因［3］。20世紀(jì)80年代以后，α-干擾素的問世，使干擾素得以在臨床推廣，尤其用于治療慢性病毒性肝炎取得了較好療效，20多年來，我國(guó)對(duì)干擾素治療慢性乙型肝炎也積累了大量經(jīng)驗(yàn)［4］。2003年召開的亞洲、太平洋地區(qū)肝病研究會(huì)(APASL)和歐洲肝病研究會(huì)(EASL)對(duì)乙型肝炎診斷與治療共識(shí)意見中，將 α-干擾素列為治療慢性乙型肝炎有長(zhǎng)期療效的首選抗病毒藥，對(duì)干擾素用于臨床的安全性和合理性進(jìn)行了肯定。作為慢性乙型肝炎的一線治療藥物，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用，其作用主要通過在多個(gè)環(huán)節(jié)誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生細(xì)胞因子起到抗病毒作用，包括阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，降解病毒mRNA，抑制病毒包裝，抑制病毒增強(qiáng)肝活性，抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)錄等［5］，其優(yōu)點(diǎn)包括療程有限、停藥后作用持久及無(wú)耐藥變異。由表1可見，2007—2009年我院門診干擾素的銷售金額呈逐年上升趨勢(shì)，除藥品的價(jià)格變動(dòng)、新藥增加等因素外，也充分說明干擾素治療HBV臨床應(yīng)用逐漸廣泛，慢性乙型肝炎抗病毒治療的重要性正在被醫(yī)生和患者所接受。

3.2 PEG-干擾素療效優(yōu)于α-干擾素，但價(jià)格昂貴限制了其使用

α-干擾素被用于臨床的時(shí)間最長(zhǎng)，自20世紀(jì)90年代早期就被用于治療乙型病毒性肝炎，它是一類分泌性蛋白，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能，是已證明有效的一類抗HBV復(fù)制的藥物［6］。乙肝患者在服用此藥后，其乙肝病毒脫氧核糖核酸的轉(zhuǎn)陰率約為40%，乙肝病毒e抗原/e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率約為18%［7］。

聚乙二醇(PEG)干擾素是IFN-α與PEG分子連接起來構(gòu)成的，當(dāng)干擾素分子聚乙二醇化以后，聚乙二醇分子即在干擾素分子表面形成一個(gè)分子屏障，使其免受酶的分解，其血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)96 h，所以只需每周1次給藥就能保證給藥間歇期有效的血藥濃度。它降低了α-干擾素免疫原性，通過增加靶位藥物濃度和停留時(shí)間提高臨床持續(xù)抑制病毒的作用［8］。聚乙二醇干擾素的療效優(yōu)于α-干擾素，是目前國(guó)內(nèi)外都比較認(rèn)可的治療乙型肝炎的有效藥物。乙肝患者在服用此藥1年后，大約有50%的乙肝患者可出現(xiàn)乙肝病毒e抗原/e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換［7］。

由表2可見，2007—2009年我院門診DDDs最高的是國(guó)產(chǎn)重組人干擾素 α-2b注射液(凱因益生)，這與國(guó)產(chǎn)干擾素的DDC相對(duì)較低有關(guān)，但是α-干擾素的血漿半衰期短，要維持藥效，必須隔日注射1次;進(jìn)口干擾素聚乙二醇干擾素 α-2a注射液(派羅欣)和聚乙二醇干擾素α-2b注射劑(佩樂能)的DDDs也相對(duì)較高，這是因?yàn)?藥是聚乙二醇干擾素，每周注射1次，極大地提高了患者的耐受性和用藥依從性，只是DDC比較高，限制了部分經(jīng)濟(jì)困難患者的使用。

序號(hào)比反應(yīng)了藥品銷售金額與用藥次數(shù)的同步性，由表3可見，大部分國(guó)產(chǎn)干擾素的序號(hào)比大于等于1，國(guó)產(chǎn)重組人干擾素α-2b注射液(凱因益生)的序號(hào)比達(dá)到了3，表明這類藥用藥頻度大而價(jià)格低廉，患者的選擇傾向性更大，使用這類藥品既有社會(huì)效應(yīng)又有經(jīng)濟(jì)效應(yīng);進(jìn)口干擾素的序號(hào)比均小于1，雖然這類藥品的金額排序均比較靠前，但是由于其價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)產(chǎn)干擾素，不易被大多數(shù)患者所接受。

3.3 干擾素治療HBV的缺陷應(yīng)引起關(guān)注

干擾素治療HBV最大的缺陷是容易復(fù)發(fā)，停藥后多數(shù)療效不能持續(xù)，不良反應(yīng)較大，只有約1/3患者可獲得療效，因此有專家提出我國(guó)慢性乙型肝炎的治療趨勢(shì)是采用聯(lián)合治療、序貫治療和長(zhǎng)期治療。干擾素聯(lián)合其他抗病毒藥治療慢性乙型肝炎的研究報(bào)告較多，如干擾素聯(lián)合柴胡顆粒、干擾素聯(lián)合胸腺肽、聚肌胞聯(lián)合干擾素、干擾素聯(lián)合苦參素等治療慢性乙型肝炎，而最常見的是拉米夫定聯(lián)合干擾素［4］。在抗乙型肝炎病毒的治療中，以聯(lián)合治療還是單藥治療仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，聯(lián)合治療并不能解決目前所遇到的抗病毒治療中的一切問題，更完善的聯(lián)合治療方案還需要臨床醫(yī)師依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則進(jìn)一步探討。

綜上所述，2007—2009年我院干擾素的銷售金額呈上升趨勢(shì)，用藥頻度總體明顯增加，抗病毒藥應(yīng)用基本合理。目前，對(duì)于慢性乙型肝炎的抗病毒治療仍是一個(gè)世界性的難題，至今無(wú)一種藥物能徹底清除病毒，無(wú)論哪種藥物或哪種方法均存在不同程度的缺陷，而且慢性乙型肝炎是一種異質(zhì)性極顯著的疾病，不同的患者對(duì)干擾素治療有不同的反應(yīng)。因此，醫(yī)生應(yīng)該依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，實(shí)行個(gè)體化給藥，優(yōu)化抗病毒治療方案，而且在對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行干擾素對(duì)癥治療時(shí)，醫(yī)師和藥師有責(zé)任向患者詳細(xì)講解干擾素的適應(yīng)證、藥理作用、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等，使干擾素的應(yīng)用更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。

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