硫普羅寧治療抗結(jié)核藥致肝損害療效的Meta分析與系統(tǒng)性評(píng)價(jià)

馬 俊，馮端浩(解放軍第309醫(yī)院，北京 100091)

結(jié)核病是我國(guó)目前重點(diǎn)防治的傳染病之一，其治療原則要求抗結(jié)核藥的早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程。長(zhǎng)期大劑量的抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用，增加了藥物的毒性，特別是肝損害。近年來(lái)隨著結(jié)核病發(fā)病率的回升及耐多藥結(jié)核菌的出現(xiàn)，使抗結(jié)核藥的聯(lián)合用藥的種類增加、療程延長(zhǎng)，這樣導(dǎo)致的藥物性肝損害也明顯增多。常用的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等單獨(dú)使用對(duì)肝臟就有一定的毒副作用，聯(lián)合使用無(wú)疑會(huì)加重肝臟損害，嚴(yán)重者可致肝衰竭死亡［1］。硫普羅寧為含游離巰基的甘氨酸衍生物，能降低肝細(xì)胞線粒體 ATP酶活性，升高細(xì)胞內(nèi)ATP的含量，改善肝細(xì)胞功能;同時(shí)參與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)、糖代謝，維持肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度，抑制肝細(xì)胞線粒體過(guò)氧化脂質(zhì)體形成，保護(hù)肝細(xì)胞膜;其抗氧化作用可能主要通過(guò)4個(gè)途徑實(shí)現(xiàn):清除有害自由基、補(bǔ)充體內(nèi)谷胱甘肽平衡、螯合金屬離子和調(diào)節(jié)體內(nèi)抗氧化酶體系［2］。

1 評(píng)價(jià)方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì):納入公開(kāi)發(fā)表的硫普羅寧或凱西萊治療抗結(jié)核藥所致肝損害療效觀察隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，排除無(wú)法獲得全文的研究。

1.1.2 研究對(duì)象:所有病例依據(jù)患者的臨床癥狀、體征，痰結(jié)核桿菌涂片及X線胸片檢查等診斷結(jié)核?。?］。肝損害標(biāo)準(zhǔn)符合以下標(biāo)準(zhǔn):抗結(jié)核治療前肝功正常;患者既往無(wú)肝病史，病毒性肝炎標(biāo)志(甲、乙、丙、丁、戊)陰性，性別和種族不限，年齡14歲以上，性別和種族不限。排除:(1)對(duì)硫普羅寧過(guò)敏者;(2)有肝病者;(3)無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.1.3 干預(yù)措施:治療組方案中含硫普羅寧，對(duì)照組治療方案中不含硫普羅寧。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):肝功能檢查顯示 ALT、AST、TBIL是否恢復(fù)正常范圍。

1.1.5 語(yǔ)種:英文、中文。

1.2 資料檢索

根據(jù)國(guó)際循證醫(yī)學(xué)中心/Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，采用計(jì)算機(jī)和手工相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，確定檢索范圍，包括外文全文生物醫(yī)學(xué)期刊、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、中文科技期刊中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)索引、外文生物醫(yī)學(xué)期刊全文服務(wù)系統(tǒng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、MEDLINE等，檢索年限(1978年9月—2010年9月)。

1.3 檢索方法

全文或主題詞(text，MeSH)中含:抗結(jié)核藥所致肝損傷(liver injury caused by anti-tuberculosis drug)進(jìn)行1次檢索;再根據(jù)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行2次擴(kuò)展檢索，關(guān)鍵詞(key words)中含:硫普羅寧、凱西萊、抗結(jié)核藥、肝損傷(tiopronin;anti-TB drug;1iver injury)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

按Meta分析的要求整理提取數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用Review manager進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法，計(jì)算所研究肝功能測(cè)量指標(biāo)的合并WMD值及其95%CI。

2 結(jié)果

2.1 資料的異質(zhì)性檢驗(yàn)

對(duì)各項(xiàng)肝功能測(cè)量的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各項(xiàng)研究指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05，均具有異質(zhì)性。I2則是指除去機(jī)遇因素后的異質(zhì)性，其值分布于0～100%之間，0表示無(wú)異質(zhì)性，該值增加表示異質(zhì)性增大。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并資料，并探索和解釋異質(zhì)性原因。

2.2 Meta分析結(jié)果

初次檢索從中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館(CNKI)獲得中文文獻(xiàn)42篇，PubMed中英文文獻(xiàn)3篇，進(jìn)一步閱讀全文及摘要，其中9篇與本研究無(wú)關(guān)，17篇提及檢索詞但相關(guān)度不大，22篇未設(shè)對(duì)照組，9篇設(shè)對(duì)照組但隨機(jī)方法未描述或描述不清楚。因此，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除其中57篇，最終納入研究的文獻(xiàn)18篇，結(jié)果見(jiàn)圖1、表1。肝功能各測(cè)量結(jié)果合并WMD值及其95%CI，ALT、AST、BT 分 別 為 -20.08(95%CI 為 -22.23～-17.941)、-14.49(95%CI為 -17.02～ -11.96)、-4.09(95%CI為-5.04～-3.14)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義，見(jiàn)圖2～圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart fordocument screening

表1 納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表Tab 1 Quality assessment table of included randomized clinical trials

3 討論

3.1 本次Meta分析的發(fā)現(xiàn)

各肝功能測(cè)量指標(biāo)的合并WMD及95%CI(詳見(jiàn)森林圖)結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為硫普羅寧治療組對(duì)于抗結(jié)核藥所致的肝損傷的治療效果要好于不加硫普羅寧的對(duì)照組，且基本將肝功能恢復(fù)在正常范圍內(nèi)。因此通過(guò)對(duì)這些文獻(xiàn)的Meta分析可以認(rèn)為，硫普羅寧對(duì)于抗結(jié)核所致肝損傷有較好的治療效果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究指標(biāo)均有異質(zhì)性?？紤]其原因可能是納入的各研究中，研究對(duì)象的個(gè)體差異抗結(jié)核藥對(duì)肝功能造成的損傷程度不同，可在今后進(jìn)一步根據(jù)年齡和肝功能損傷大小分層進(jìn)行亞組分析。

3.2 不足之處

本研究雖然盡可能收集國(guó)內(nèi)外的有關(guān)研究信息，但由于語(yǔ)言和檢索資源的限制，不能收集到英語(yǔ)及中文以外的文獻(xiàn)，并且多數(shù)發(fā)表的文獻(xiàn)均為陽(yáng)性結(jié)果，因此，收集的文獻(xiàn)過(guò)程中還存在一定的偏倚。需要更多關(guān)于硫普羅寧對(duì)抗結(jié)核藥所致肝損傷治療的陰性研究報(bào)告才能推翻本組資料的分析結(jié)果。

圖2 治療組與對(duì)照組對(duì)ALT影響的森林圖Fig 2 Forest plot of effects on ALT in treatment group vs.control group

圖3 治療組與對(duì)照組對(duì)AST影響的森林圖Fig 3 Forest plot of the effects on AST in treatment group vs.control group

圖4 治療組與對(duì)照組對(duì)TB影響的森林圖Fig 4 Forest plot of effects on TB in treatment group vs.control group

硫普羅寧治療結(jié)核藥所致肝損傷的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量尚有待進(jìn)一步提高。特別是在下列幾方面:(1)詳細(xì)描述隨機(jī)分組方法;(2)報(bào)告盲法和安慰劑的應(yīng)用方法;(3)采取嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。藥品不良反應(yīng)的報(bào)告應(yīng)采用更為有效和標(biāo)準(zhǔn)化的方法。

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