[摘要]目的:對(duì)沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤、脈管畸形的療效和安全性進(jìn)行客觀系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。方法:計(jì)算機(jī)及人工檢索中文文獻(xiàn),將納入文獻(xiàn)報(bào)道的患者性別、年齡范圍、畸形類型、部位、大小和治療效果等進(jìn)行合并,計(jì)算各種類型血管瘤、脈管畸形的療效。結(jié)果:納入的22篇文獻(xiàn)20篇為臨床回顧性研究,非隨機(jī)、非對(duì)照。沙培林對(duì)不同類型血管瘤、脈管畸形的治愈率依次為:海綿狀血管瘤57.07%,毛細(xì)血管瘤71.43%(鮮紅斑痣血管瘤80%),囊狀淋巴管瘤76.83%,混合及海綿狀淋巴管瘤53.6%。結(jié)論:目前資料顯示,沙培林瘤內(nèi)注射治療血管瘤、脈管畸形有一定療效;與平陽(yáng)霉素相比,沙培林治療淋巴管畸形的療效更好一些。應(yīng)根據(jù)血管瘤、脈管畸形的最新分類,重新進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。
[關(guān)鍵詞]沙培林;血管瘤;脈管畸形;體表;系統(tǒng)評(píng)價(jià)
[中圖分類號(hào)]R782 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1008-6455(2010)10-1472-04
Intralesional injection of Sapylin for hemangiomas and vascular malformations:A systematic review of the Chinese literature
WEI Hhai-gang,QIU Ya,CHEN Yu-ting,LI Shu-guang
(Departement of Oral and Maxillofacial surgery, Foshan Second People's Hospital,F(xiàn)oshan 528000,Guangdong,China)
Abstract:Objective To assesses the efficacy and safety of intralesional injection of sapylin for Hemangiomas and Vascular Malformations in body surface.MethodsAsystematic review of all relevant clinical trials in Chinese literature was performed using electric and hand searching. The reported sex, age ranges,the type,site,size of the tumors and the treatment results were identified and analyzed with conflation algorithm.Results22 articles included 20 studieswere clinical retrospective trials without random and control. The curative rates of sapylin were57.07% for cavemous hemangioma,71.43% for capillary hemangioma(80.0% for strawberry type),76.83% for cystic lymphangioma,53.6% for mixed and Cavernous lymphangioma, respectively.ConclusionSapylin is effective for hemangiomas and vascular malformations from the present data,and compared with pingyangmycin,sapylin treatment of lymphatic malformation is better.Further randomized prospective controlled trials are needed using the new classification of Waner and Suen (1995) to draw reliable conclusions.
Key words:Sapylin;hemangiomas;vascular malformations;body surface;systematic review
近年來(lái)抗生素類抗腫瘤藥物瘤內(nèi)注射治療血管瘤、脈管畸形的應(yīng)用較多,而且療效也很肯定,常用的藥有平陽(yáng)霉素及沙培林。沙培林是低壓冷凍干燥的生物制劑, 由經(jīng)青霉素G處理過(guò)的溶血性鏈球菌組成,是一種非特異性的免疫增強(qiáng)劑,無(wú)毒副作用。其機(jī)制是通過(guò)刺激脈管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生無(wú)菌炎癥反應(yīng),纖維組織增生,使淋巴管、血管閉塞而達(dá)到縮小甚至使囊性瘤體完全消失的效果。沙培林治療脈管畸形最早由高解春等[1]于1993年報(bào)道,自此以后,采用沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤和脈管畸形的臨床報(bào)道不斷增多,多數(shù)報(bào)道對(duì)其療效予以肯定,并認(rèn)為是目前簡(jiǎn)便、有效、安全的治療方法。由于每位醫(yī)師選擇的病例不盡相同,血管瘤、脈管畸形的類型、大小和部位不一,因而療效有所差異。為了明確沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤和脈管畸形的確切療效,本文試用循證醫(yī)學(xué)的方法,對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)作一系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
1資料和方法
1.1 研究對(duì)象:國(guó)內(nèi)已發(fā)表的有關(guān)沙培林瘤內(nèi)注射治療體表血管瘤和脈管畸形的臨床研究(總結(jié))。
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):單純瘤體內(nèi)注射沙培林治療體表血管瘤和脈管畸形的臨床研究(報(bào)道),類型不限(隨機(jī)、非隨機(jī),對(duì)照、非對(duì)照研究);患者先前未接受其他任何治療。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①沙培林與其他藥物(強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、地塞米松、魚肝油酸鈉、消痔靈等)或方法(冷凍、核素、激光等)合用;②無(wú)隨訪結(jié)果;③內(nèi)容重復(fù),刊登者。
1.2 文獻(xiàn)檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索“中國(guó)知網(wǎng)”(1991年1月~2010年4月)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及“萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)”(1991年1月~2010年4月)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。于“篇名”項(xiàng)目下輸入主題詞:血管瘤或血管畸形或靜脈畸形或脈管畸形或淋巴管畸形或淋巴管瘤(一級(jí)),沙培林(二級(jí)))或A群鏈球菌制劑(二級(jí))。手工檢索相關(guān)中文雜志(未入網(wǎng)正式中文期刊),補(bǔ)充計(jì)算機(jī)漏檢文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索只限于中文。
1.3 資料提取:文獻(xiàn)資料的選擇分3步進(jìn)行,2名作者獨(dú)立納入每一個(gè)臨床試驗(yàn),通過(guò)討論解決分歧。缺乏的資料盡可能與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。
1.4 判效指標(biāo)(outcome measures):參考Ogita等[2-4]制定的方法,應(yīng)用以下4級(jí)的判斷標(biāo)準(zhǔn):①治愈:腫瘤完全消失或僅殘留小的硬結(jié);②顯效:瘤體縮小50%以上,在美容上獲得相當(dāng)程度的改善;③微效:瘤體縮小,但在50%以下;④無(wú)效:瘤體無(wú)縮小。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高,僅有2篇隨機(jī)回顧性對(duì)照試驗(yàn),其他均為非隨機(jī)、非對(duì)照的病例回顧性研究,因此無(wú)法按循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將患者性別、年齡范圍、管瘤類型、部位、大小和治療效果等進(jìn)行合并,計(jì)算各種類型血管瘤、脈管畸形的療效。
2結(jié)果
2.1“中國(guó)知網(wǎng)”檢索結(jié)果:一級(jí)主題檢索“淋巴管瘤”得文獻(xiàn)434篇,二級(jí)檢索“A群鏈球菌制劑”得4篇文獻(xiàn),2篇重復(fù),二級(jí)檢索“沙培林”得10篇文獻(xiàn),與“A群鏈球菌制劑”2篇文獻(xiàn)重復(fù),合并共得到10篇文獻(xiàn)[1-10];一級(jí)主題檢索“血管瘤”得文獻(xiàn)42 604條;二級(jí)檢索“沙培林”得13篇文獻(xiàn),排除內(nèi)含3篇綜述,二級(jí)檢索“A群鏈球菌制劑”得2篇文獻(xiàn)與沙培林檢索重復(fù),納入10篇文獻(xiàn)[11-20]。
一級(jí)主題檢索“淋巴管畸形或脈管畸形或血管畸形或靜脈畸形”,二級(jí)檢索“沙培林”,二級(jí)檢索“A群鏈球菌制劑”所得文獻(xiàn),與“淋巴管瘤或血管瘤”檢索結(jié)果重復(fù)。共納入20篇。
2.2“萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)”檢索結(jié)果:一級(jí)主題檢索“血管瘤”得文獻(xiàn)5 707條;二級(jí)檢索“沙培林”得7篇文獻(xiàn),與中國(guó)知網(wǎng)檢索結(jié)果重復(fù);二級(jí)檢索“A群鏈球菌制劑”得2篇文獻(xiàn),1篇文獻(xiàn)與中國(guó)知網(wǎng)檢索結(jié)果重復(fù),納入1篇[21]。一級(jí)主題檢索“淋巴管瘤或淋巴管畸形或脈管畸形或血管畸形或靜脈畸形”,二級(jí)檢索“沙培林”,二級(jí)檢索“A群鏈球菌制劑”所得文獻(xiàn),與“中國(guó)知網(wǎng)”檢索結(jié)果重復(fù),故不重復(fù)納入。
2.3 手工檢索:檢索到一篇適合納入文獻(xiàn)[22]。
2.4 結(jié)果描述:納入的22篇文獻(xiàn)20篇為臨床回顧性研究,非隨機(jī)、非對(duì)照。僅有2項(xiàng)回顧性對(duì)照研究(沙培林與平陽(yáng)霉素比較)。
2.4.1 患者的一般狀況:納入的22篇文獻(xiàn)中,共報(bào)道患者1 293例(男632例,女661例),男女之比為1:1.046,以女性略多。 治療的患者中,最小1天,最大38歲,以嬰幼兒居多。
2.4.2 血管瘤的特征:海綿狀血管瘤396例,毛細(xì)血管瘤、草莓狀血管瘤及混合性血管瘤322例,囊狀淋巴管瘤293例,混合或海綿狀淋巴管瘤282例。
2.4.3 部位:頭面頸部1 021例,四肢軀干272例,其中多發(fā)(累及頭面部、面頸部2個(gè)以上解剖區(qū))140例。
2.4.4 大小:最大16.2cm×8.5cm×10.1cm, 最小0.5cm×0.3cm×0.6cm。
2.4.5 治療效果:①部分文獻(xiàn)未對(duì)不同類型血管瘤的療效進(jìn)行分別描述,僅報(bào)道各種療效的總例數(shù)。對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行合并,治愈137例,好轉(zhuǎn)47例,無(wú)效21例。注射次數(shù)1~12次不等,其中,一次性注藥治愈50例,2~3次注藥治愈75例,少數(shù)經(jīng)注藥7~8次后治愈。②血管瘤類型與療效的關(guān)系見表1。③與平陽(yáng)霉素療效比較見表2。
從表1可知,沙培林對(duì)不同類型血管瘤、脈管畸形的治愈率依次為:海綿狀血管瘤57.07%,毛細(xì)血管瘤71.43%(鮮紅斑痣血管瘤80%),囊狀淋巴管瘤76.83%,混合及海綿狀淋巴管瘤53.6%,毛細(xì)淋巴管瘤84.9%(1篇文獻(xiàn))。
由表2可以看出:沙培林在治療血管瘤(海綿狀血管瘤和毛細(xì)血管性血管瘤)的療效與平陽(yáng)霉素療效相近,而在治療淋巴管瘤的療效則明顯優(yōu)于平陽(yáng)霉素。
2.4.4 不良反應(yīng):發(fā)生疑似過(guò)敏2例;發(fā)熱693例,多數(shù)在37.8~39.5℃;消化道反應(yīng)(厭食、胃納差)51例;局部凹陷壞死或局部破潰12例(與藥液注入過(guò)多過(guò)淺有關(guān));無(wú)1例出現(xiàn)肝、腎毒性及肺毒性。
3討論
血管畸形、淋巴管畸形是常見的先天性脈管畸形,屬于錯(cuò)構(gòu)瘤,具有畸形和腫瘤的雙重特性,起源于胚胎期異常血管組織、淋巴組織的先天性良性腫瘤。一般認(rèn)為,血管瘤存在內(nèi)皮細(xì)胞異常增生,有些可完全自行消退,而血管畸形為毛細(xì)血管、小動(dòng)脈和小靜脈異常擴(kuò)張, 通常在出生時(shí)即存在,它的增長(zhǎng)速度和生長(zhǎng)發(fā)育成比例,可長(zhǎng)期穩(wěn)定存在,血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂率正常,無(wú)血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生,一般不能自行消退。應(yīng)用沙培林治療脈管畸形的報(bào)道最早見于20世紀(jì)90年代初,1993年高解春等[1-2]率先將其用于體表囊性淋巴管瘤的治療。國(guó)外的類似報(bào)道則見于1993年[23]。
3.1 注射方法:將1 KE(1KE相當(dāng)于0.1mg的干鏈球菌+2 700U的青霉素)沙培林(注射用鏈球菌制劑,山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)魯亞有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S19980003)溶于lOml 0.9%Nacl溶液中,配成lKE/10ml濃度。囊狀淋巴管瘤盡量抽盡囊液,然后在囊內(nèi)注入相同容量的沙培林溶液。對(duì)于海綿狀或混合型淋巴管瘤,在瘤體內(nèi)3~4處多點(diǎn)穿刺注入藥液。草莓狀和混合性血管瘤用5號(hào)針,從瘤體周邊正常皮膚進(jìn)針,沿水平方向進(jìn)入血管瘤,向瘤內(nèi)注射藥液至瘤體蒼白、腫脹為度。勿在血管瘤表面進(jìn)針,以免針眼出血、藥液滲漏,降低治療效果。海綿狀血管瘤應(yīng)穿刺瘤體抽出回血后再注射;小面積血管瘤注射到瘤體表面稍變蒼白為佳,針孔用消毒棉球按壓2~3min,以防藥液外溢。
血管瘤面積較大或多發(fā)者,可采取分次注藥治療,一般先外周后中央,以防治療期間血管瘤向周圍,進(jìn)一步擴(kuò)展。直徑1.5cm以下的海綿狀血管瘤,1次注射即可治愈(10~14天);瘤體較大或多發(fā)者,注射3~5次瘤體明顯縮小。起效最快于注射后10天,最慢1個(gè)月。位于頸部與大血管關(guān)系密切或口底、舌體等部位治療時(shí)需要患兒絕對(duì)安靜,采用靜脈全身麻醉,其他在水合氯醛鎮(zhèn)靜下床旁進(jìn)行。所有患兒均在證實(shí)青霉素皮試陰性后再實(shí)施。成人首劑量1~2KE,兒童每次劑量小于1KE,間隔14~21天(視腫脹消退程度)后重復(fù)注射,3~5次為一個(gè)療程。注射次數(shù)為平均2次(1~4次),隨訪時(shí)間18個(gè)月(2~48個(gè)月)。治療效果判斷在注射后2個(gè)月進(jìn)行。
參考Ogita等[24]制定的方法,應(yīng)用以下4級(jí)的判斷標(biāo)準(zhǔn):①治愈:腫瘤完全消失或僅殘留小的硬結(jié);②顯效:瘤體縮小50%以上,在美容上獲得相當(dāng)程度的改善;③微效:瘤體縮小,但在50%以下;④無(wú)效:瘤體無(wú)縮小。
3.2 用藥后反應(yīng):注射治療后全部病例均有程度不等的局部疼痛、腫脹。用藥后30min,局部組織輕度腫脹;12~24h后局部腫脹明顯,其程度與個(gè)體差異及注射劑量有關(guān)。2~3天后,腫脹開始消退,疼痛緩解,以后組織逐漸硬化,皮膚、粘膜色澤變白;2周后色澤漸趨正常;2~3個(gè)月后,組織逐漸恢復(fù)正常彈性與形態(tài)。全部治療中均無(wú)明顯過(guò)敏反應(yīng)。注射治療后均有持續(xù)2~4天的發(fā)熱,體溫37.5~39.5℃,多于注射后5~8h出現(xiàn),12~24h達(dá)高峰,后逐漸自行消退;治療前后給予少量激素(2.5~10mg地塞米松)可以明顯減少治療所引起的高熱反應(yīng)[21]。
3.3 注意事項(xiàng):唇紅及淺表的瘤體,一次注射量不能超過(guò)2KE,以免引起局部組織壞死。小面積血管瘤應(yīng)注射到瘤體蒼白為佳,瘤體較大的采取多點(diǎn)注射,根據(jù)不同部位用手指或橡膠圈壓迫15~30min以阻斷血流,延長(zhǎng)藥物在局部停留時(shí)間,同時(shí)用消毒棉球壓迫針孔,防止藥液外溢。注射沙培林后1~2天內(nèi),局部輕微腫脹和疼痛,無(wú)需特殊處理,5天后逐漸消退。對(duì)輕、中度發(fā)熱患者,可不予治療;但發(fā)生高熱反應(yīng)者,應(yīng)物理降溫、肌注或靜滴地塞米松5mg。
3.4 優(yōu)缺點(diǎn):口底、舌體及下頜下區(qū)血管瘤,局部注射沙培林、平陽(yáng)霉素后均無(wú)明顯腫脹而壓迫呼吸道、導(dǎo)致呼吸困難現(xiàn)象,與以往局部注射5%魚肝油酸鈉相比,疼痛和腫脹明顯減輕,適用于舌根、口底和腭咽部血管瘤的治療。有研究結(jié)果表明沙培林和平陽(yáng)霉素兩種藥物療效相近,但應(yīng)用沙培林治療后瘤體開始消退早,治療周期相對(duì)較短,并無(wú)需反復(fù)多次注射,對(duì)多發(fā)的較大血管瘤可多次分別大劑量給藥,相對(duì)更安全、合理,但受青霉素過(guò)敏限制[2]。而平陽(yáng)霉索由于注射周期長(zhǎng)、易導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)以及角化增生和組織纖維化等不良反應(yīng),需慎重用藥。注射時(shí)加入少量利多卡因可達(dá)到無(wú)痛,患者易接受。此法可作為術(shù)前常規(guī)治療,縮小瘤體,創(chuàng)造手術(shù)條件和減少術(shù)中出血;也可作為術(shù)后輔助治療,減少或防止復(fù)發(fā)[3]??杀苊馐中g(shù)造成的器官破壞和遺留手術(shù)瘢痕。同時(shí)也可免除核素及激光治療后易引起皮膚“白化”或色素沉著。
3.5 機(jī)制:沙培林是低壓冷凍干燥的生物制劑, 由經(jīng)青霉素G處理過(guò)的溶血性鏈球菌組成,是一種非特異性的免疫增強(qiáng)劑,無(wú)毒副作用,在日本主要用于惡性腫瘤的免疫治療。通過(guò)刺激血管淋巴管畸形內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生無(wú)菌炎癥反應(yīng),纖維組織增生,使淋巴管閉塞而達(dá)到縮小甚至使囊性瘤體完全消失的效果。沙培林可與強(qiáng)的松龍聯(lián)合應(yīng)用,因強(qiáng)的松龍有抗炎、抗過(guò)敏,對(duì)沙培林有協(xié)同作用,可提高療效,并減少發(fā)熱、皮疹、組織水腫等不良反應(yīng),確保用藥的安全性及療效。
3.6 建議:為了使今后的研究更具說(shuō)服性和可比性,建議:①判效指標(biāo)應(yīng)統(tǒng)一,國(guó)外常用的方法為按瘤體縮減大小分級(jí)[25],Ⅰ級(jí):差,瘤體縮小0~25%;II級(jí):中,瘤體縮小26%~50%;III級(jí):好,瘤體縮小51%~75%;Ⅳ級(jí):優(yōu),瘤體縮小76%~100%。目前對(duì)血管瘤、脈管畸形已經(jīng)有了明確的新分類,今后應(yīng)予明確區(qū)分,正確命名。②按解剖部位準(zhǔn)確描述病變部位,累及2個(gè)以上解剖區(qū)者,應(yīng)稱為多發(fā)。③分析類型與療效的關(guān)系?;旌闲匝芰鍪侵覆煌愋脱芰龅幕旌?,淋巴血管瘤、血管淋巴管瘤系獨(dú)立病變,不包括在內(nèi)。④分析大小與療效的關(guān)系。⑤最好進(jìn)行隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究。
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[收稿日期]2010-08-04 [修回日期]2010-09-26
編輯/何志斌