Notch信號在表皮及皮膚疾病中的研究進展

Notch信號通路是人體重要信號通路，其信號分子在機體內的各個器官中均有表達，其作用涉及細胞周期調節(jié)、細胞增殖及凋亡。皮膚作為人體重要的器官，在人的生命活動中一直不斷的更新。據近期一系列研究報道，在包括角質形成細胞等多種表皮細胞的表面，Notch及其配體均有大量表達，且特異性的Notch信號活化在維持皮膚細胞自身更新及分化過程中起重要作用。本文就Notch信號在表皮及皮膚疾病中的研究進展和現(xiàn)狀綜述如下。

1Notch信號通路

1917年，Morgan及其同事在果蠅體內發(fā)現(xiàn)一種基因，該基因的部分功能缺失會在果蠅翅膀的邊緣造成一些缺口，故將該基因命名為Notch。隨后科學家們發(fā)現(xiàn)，從無脊椎動物到有脊椎動物的多個物種都存在Notch的表達，而且，其家族成員的結構具有高度的保守性，在調節(jié)細胞的發(fā)育和分化中都起著關鍵的作用。

Notch受體及其配體屬于I型膜蛋白。人類細胞共有四種Notch受體(Notch-1～4)，由胞外亞基和跨膜亞基組成，兩亞基之間通過鈣離子依賴的非共價鍵結合成異源二聚體。其胞外亞基存在不同數(shù)量的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)樣重復序列和3個家族特異性的重復序列，其主要功能是結合配體。而跨膜亞基包括跨膜區(qū)、相關分子(RBP-J kappa associated molecular，RAM)序列、錨蛋白重復序列(Ankyrin repeats)、核定位序列(nuclear localization sequence)、多聚谷氨酰胺序列(ployglutamine stretch)和脯氨酸絲蘇氨酸谷氨酸富含序列(proline glutamate serine threonine rich sequence，PEST)序列。其中RAM結構域主要與CSL(CBF-1， suppressor of hairless，LAG-1)結合，進而影響下游基因的轉錄。

人類細胞的Notch存在五種配體:Delta like1，Delta like3，Delta like 4，Jagged1及Jagged2。配體胞外DSL(Delta-Serrate-Lag)結構域在進化中高度保守，其主要功能是與受體結合，激活Notch信號。Notch配體的胞內段較短，僅70個氨基酸殘基左右，其功能尚未明確。近來有學者發(fā)現(xiàn)，Delta1的胞內段能夠誘導細胞生長抑制[1]，據此推測，Notch配體胞內段可能與其受體胞內段功能類似，可以傳導信號，但具體機制還需要進一步研究。

經典的Notch信號通路又稱為啟動子結合因子(C promoter binding factor 1，CBF-1)，復合信號結合蛋白 (recombination signal binding protein Jκ，RBP-J)依賴途徑。CBF-1/RBP-J本身是一個轉錄抑制因子，能夠特異性地與DNA 序列“CGTGGGAA”結合，并招募SMRT(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptors )，SKIP (Ski-interact ing protein)，I/II型組蛋白去乙?；傅鹊鞍仔纬晒惨种茝秃衔?，抑制下游基因的轉錄。當Notch信號激活后，通過ADAM (a disintegrin and metalloprotease)金屬蛋白酶和γ-促分泌酶復合體酶切后形成的胞內結構域(Notch intracellular domain，NICD)進入胞核，通過RAM 結構域及ANK重復序列與CBF-1/RBP-J結合使共抑制復合物解離，并募集SKIP，MAML 1組成共激活復合體，激活下游基因的轉錄。Notch信號的靶基因多為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉錄抑制因子家族成員，如哺乳動物中的發(fā)狀分裂相關增強子(hairy and enhancer of split，HES)、非洲爪蟾中的XHey-1， 以及近來發(fā)現(xiàn)的腦脂質結合蛋白 (brain lipid binding protein，BLBP)[2]。此外，存在非CBF-1/RBP-J依賴的Notch信號轉導途徑。最近有研究報道，果蠅Notch結合蛋白Deltex是某些組織特異性非非發(fā)狀抑制因子[Suppressor of Hairless，Su(H)]依賴性信號所必需的，同時發(fā)現(xiàn)Deltex也具有拮抗Notch 的功能[3]。

2 Notch信號通路的生理、病理學作用

Notch信號通過鄰近細胞間相互作用來精確調控各譜系細胞分化，在細胞分化中起著關鍵作用。各種Notch同源分子表達很廣泛，遍及胚胎發(fā)育期各種組織和各類成熟組織中未分化的具有增殖能力的細胞層。Notch信號系統(tǒng)的激活抑制干細胞分化，當Notch與其配體結合時，干細胞進行增殖，當Notch活性被抑制時，干細胞進入分化程序，發(fā)育為功能細胞[4]。在造血系統(tǒng)中，活化的Notch信號可抑制造血祖細胞的分化而促進其擴增。在脊椎動物的造血系統(tǒng)中，Notch信號通過抑制細胞分化，影響著造血干細胞與其分化的細胞之間的平衡[5-6]。此外，Notch信號還參與T細胞發(fā)育及分化的各個階段，它能促進人胸腺的淋巴樣前體細胞向T細胞分化，抑制其向B細胞分化;促進原T細胞優(yōu)先地向αβT細胞發(fā)育;促進CD4、CD8 雙陽性胸腺細胞向單陽性細胞分化。已有研究證明在外周T細胞上也有Notch受體及配體的表達，并在外周T細胞的發(fā)育及分化中發(fā)揮作用[7-8]。Notch基因的激活也是神經干細胞(neuronal stem cell，NSC)終止神經元發(fā)生、啟動膠質細胞發(fā)生的分水嶺[9]。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路可能在動靜脈系統(tǒng)分化中也發(fā)揮著重要的作用[10-11]。在過去十年的研究中發(fā)現(xiàn)，在急性T淋巴細胞白血病、宮頸癌和乳腺癌等多種人類惡性腫瘤中均有Notch家族蛋白的異常表達，提示Notch與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。隨著研究的進展，越來越多的證據也顯示，在不同的外周環(huán)境下Notch可能具有促進或抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的雙重作用[12-13]。

3Notch信號在表皮中的作用

角質層是保護機體免受外界侵害的屏障，它能防止機體水分丟失，以及外界微生物的侵入。適當?shù)目刂票砥ぜ毎脑鲋澈头只?，能維持表皮的自身穩(wěn)定[14]。表皮從內到外可分為五層，依次為:基底細胞層，棘細胞層，顆粒細胞層，透明細胞層和角質細胞層，這是由角質形成細胞分化的不同階段形成的。在基底細胞層，表皮干細胞可以自我更新，并產生短暫擴充細胞短暫擴充細胞(transient amplifying cells，TA)，這些TA細胞增殖速度較快，但增殖能力具有限制性。在分化的早期階段，TA細胞即停止增殖，從基底膜分離出來并遷移到棘層和顆粒層。此時，角質形成細胞開始表達表面標記分子，棘細胞表達角蛋白-1、角蛋白-10和外皮蛋白，顆粒細胞表達中間絲相關蛋白和兜甲蛋白。最后，經過一系列復雜的形態(tài)和生物化學的改變，形成了角質層。

很多分子在表皮的分化過程中都起著重要的作用，其中包括Notch分子及其配體。在人類的表皮中，各層表皮細胞均有Notch-1分子表達，但Notch-2只表達在基底細胞表面。然而在小鼠表皮中，Notch-1在棘層大量表達，Notch-2在棘層也有表達，但在基底層未見Notch-2表達[15-16]。在人類和小鼠的表皮中，Notch配體(如:Jagged和Delta-like家族)與Notch受體作用是交叉的[16-18]。盡管Notch配體和受體的表達模式有差異，但通過對人類和小鼠的角質形成細胞研究結果表明，任何配體激活的Notch信號都具有誘導分化的能力。小鼠的角質形成細胞Notch-1信號活化能刺激早期分化標記分子表達，例如角質素-1和外皮蛋白。在組織學上，Notch-1信號激活的小鼠表現(xiàn)為棘皮癥，即表皮中角質素-1陽性的細胞數(shù)量增多[19]。相反，同樣在小鼠體內，特異性的敲除角質形成細胞的Notch-1基因，觀察到表皮各層分化細胞的數(shù)量明顯減少[16]。在Notch-1基因缺陷的表皮中，各細胞層增殖細胞的數(shù)量明顯增多。

3.1 Notch信號與p21的相互作用:目前，幾個Notch信號激活作用的下游靶基因已經確定，其中包括Notch-1信號直接誘導p21表達。p21具有調節(jié)細胞周期的功能，也被稱為Waf-1和Cip-1[16]。p21的表達增多會導致正在增殖的角質形成細胞出現(xiàn)細胞周期停滯，進而促進細胞向終末期細胞分化。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Notch-1信號可以激活caspase-3，通過活化PKC途徑，降低胚胎角質形成細胞的增殖，促進其分化[15]。在Notch信號對病理性瘢痕的作用研究中發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕組織中出現(xiàn)角質形成細胞的過度分化，其原因可能與Notch-1和Jagged-1在角質形成細胞過表達引起p21表達上調有關[18]。

3.2 Notch信號與p63的相互作用:Notch信號的功能很復雜，并且和其他信號分子存在相互作用。有研究已表明，Notch信號和很多信號分子存在相互作用，共同調節(jié)細胞周期，其中p63是重要的作用蛋白[也稱為p51或KET(keratinocyte transcription factor)]。最初研究認為，p63屬于p53基因家族的成員[20-21]。p63編碼的蛋白與p53蛋白具有高度同源性。而且，p63能夠與p53的效應原件結合，上調一些p53靶基因，因此表明，p63和p53存在功能重疊。p63對復層上皮(包括皮膚)的形成具有重要的作用[22-23]。有研究表明，活化的Notch信號能抑制p63表達，然而持續(xù)的p63作用也會抑制Notch信號的功能，促進細胞增殖，抑制細胞分化[24-25]。研究表明，Notch信號誘導角質形成細胞的細胞周期停滯與p21蛋白有關，而p63則能夠抑制p21蛋白的產生。Notch與p63的平衡可能是決定角質形成細胞增殖和分化的重要因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)，p63還具有調節(jié)Notch配體(Jagged-1和Jagged-2)基因轉錄的功能，也說明Notch信號和p63存在緊密的聯(lián)系[26]。

3.3 Notch信號與Wnt信號途徑和Shh信號途徑的相互作用:Notch信號與Wnt信號途徑和Shh(Sonic hedgehog)信號途徑也存在相互作用。Wnt信號途徑和Shh信號途徑具有調節(jié)腫瘤發(fā)生的功能，Notch-1信號對Wnt信號和Shh信號則有抑制作用。在Notch-1功能缺乏的小鼠體內發(fā)現(xiàn)，Wnt和Shh信號激活會導致小鼠發(fā)生基底細胞癌和鱗狀細胞癌[27]?？傊?，最近的研究已經為Notch信號調節(jié)角質形成細胞的增殖和分化的機制提供部分證據，但具體的機制還有待于進一步闡明。

3.4 Notch與其他信號途徑的相互作用:Moriyama等[28]又發(fā)現(xiàn)，Notch信號通過Hes-1依賴途徑決定了棘細胞的發(fā)育并誘導細胞分化，Hes-1是維持棘細胞的未成熟狀態(tài)必要條件。Notch信號誘導Ascl-2表達促進表皮終末期分化，同時通過Hes-1抑制Ascl-2(Achaete-scute like2)又能抑制表皮過早的終末期分化。盡管Hes-1在表皮的發(fā)育過程中起著重要的作用，但是將Hes缺陷小鼠的表皮移植給正常成年小鼠，受鼠并未明顯表現(xiàn)表皮缺陷，表明Hes-1發(fā)揮作用可能只限于發(fā)育階段。因此，Notch信號在表皮的發(fā)育階段調節(jié)著表皮各層細胞分化的平衡。

Pasolli等[27]的最近的研究表明，Notch信號可能與銜接蛋白(adaptor protein，AP-2)轉錄因子共同調節(jié)皮膚角質形成細胞的終末期分化[29]。不論在體內還是體外，AP-2缺乏常伴有基底部基因表達的微弱改變，但卻嚴重干擾了表皮終末期的分化，AP-2抑制了其他轉錄因子的功能，也抑制了相關結構基因的表達。該研究組在分析下游分子作用途徑時，發(fā)現(xiàn)AP-2和Notch信號是兩種作用平行的途徑，它們共同調節(jié)CCAAT/增強子結合蛋白基因，促進基底細胞從增殖狀態(tài)向分化狀態(tài)轉變。最后，在出生后正在發(fā)育的皮膚中，該研究組擴增出了這兩種途徑共同的中間產物，發(fā)現(xiàn)它們極其相似。

4Notch信號在毛發(fā)和黑素細胞中的作用

Notch信號在毛囊發(fā)育的多個階段都起著重要的作用。Notch-1，Notch-2和Notch-3分別表達在毛囊的不同細胞層中[30]。上調或者下調Notch信號都會引起毛發(fā)的異常表現(xiàn)，這說明Notch的精確表達可能對組織自身的穩(wěn)定性起著重要的作用。增加毛囊細胞中Notch信號活性會導致異常的毛發(fā)形成[31-32]。在轉基因小鼠毛囊的毛根內鞘中持續(xù)的表達活化的Notch-1分子可以延遲毛根內鞘的分化，這會導致毛干異常和毛發(fā)生長初期障礙相關的脫發(fā)[32]。在毛囊細胞中Notch信號下調也會導致毛發(fā)異常[33-34]。Notch-1分子失活會導致完全性的脫發(fā)，這可能和包囊形成有關。所以，無論是Notch信號的過度活化還是Notch信號缺失都會導致毛發(fā)生長周期紊亂，進而引起脫發(fā)。Notch信號也可能影響膨出部位角質形成干細胞的命運，決定其是最終分化為毛發(fā)組織還是表皮組織[35]。

Notch信號也影響黑素細胞的功能，通過阻止黑素細胞啟動凋亡程序，從而支持未成熟黑素細胞的存活。阻斷黑素細胞的Notch信號會導致明顯的成黑素細胞和黑素細胞的清除，這也會引起毛發(fā)嚴重的色素沉著缺陷[36]。黑素細胞通過Notch與其配體相互作用的模式與其周圍的角質形成細胞相互作用，進而維持其自身的穩(wěn)定和分化。Aubin-Houzelstein等[37]的最近研究發(fā)現(xiàn)，在黑素細胞譜系中，Notch信號通過Hes-1基因保持黑素干細胞在毛囊細胞中的種群性質和數(shù)量。該課題組培育了黑素細胞系RBP-J基因條件性剔除小鼠，將Dct-lacZ作為探針轉入該小鼠體內追蹤黑素細胞及其前體在個體鼠毛囊中的發(fā)育情況。結果發(fā)現(xiàn)，在毛囊中Notch/RBP-J缺乏的黑素細胞數(shù)量減少，同時局部表現(xiàn)為黑素細胞數(shù)量永久性減低。進一步表明，Notch信號是阻滯黑素干細胞和成黑素細胞在到達毛囊前分化的必要條件。最后，該課題組還發(fā)現(xiàn)，Notch信號還參與成黑素細胞在外毛根鞘的定位以及黑素細胞在毛基質的定位。

5Notch信號途徑與皮膚疾病的關系

在不同的細胞類型中，Notch扮演著不同的角色，有時它表現(xiàn)為癌基因的生物學行為，有時又表現(xiàn)為抑癌基因的功能。

5.1 Notch信號與皮膚腫瘤的關系:在皮膚組織中，Notch-1可以促進角質形成細胞分化。基底細胞癌患者表現(xiàn)為Notch-1、Notch-2和Jagged-1表達減少，這表明基底細胞癌可能與表皮的Notch信號缺失有關[38]。同時，在小鼠皮膚中刪除Notch-1表達，小鼠有自發(fā)性基底細胞癌傾向[29]。不論是小鼠還是人類，基底細胞癌的發(fā)生都與Shh信號途徑有關，而Gli2是Shh信號途徑的下游分子，小鼠表皮Notch-1缺失會導致Gli-2異常表達。對Notch-1功能缺失的小鼠表皮進行化學損傷處理，會誘導小鼠出現(xiàn)基底細胞癌和鱗狀細胞癌[29]。在正常的表皮中，由于Notch信號的存在，所以Wnt信號和Shh信號不能活化，或功能很弱。皮膚Notch-1信號缺乏會導致Wnt途徑激活易化，也會增加Shh途徑，引起皮膚發(fā)生鱗狀細胞癌。以上的研究結果都表明，在角質形成細胞中，Notch信號具有抑癌基因的生物學行為。

5.2 Notch信號與銀屑病的關系:Notch信號的功能廣泛，除了參與皮膚腫瘤的形成，Notch信號也參與其他各種皮膚疾病的發(fā)生。Notch信號能夠促進角質形成細胞的分化，銀屑病患者Notch及其配體的表達減少，由于表皮過度增殖引起的慢性皮膚疾病出現(xiàn)角質形成細胞分化紊亂[38]。銀屑病病因復雜，包括有角質形成細胞內環(huán)境改變和粒細胞浸潤等。然而，銀屑病角質形成細胞功能紊亂是否與Notch表達有關，還是Notch表達異常僅是角質形成細胞功能紊亂的表現(xiàn)，校正Notch信號是否可能改善銀屑病的損傷，這些問題還有待于進一步研究闡明。Notch信號也調節(jié)黑素細胞功能，例如:黑素細胞Notch-1信號缺失可加速其凋亡[36]。

5.3 Noch信號與其他皮膚疾病的關系:與普通黑素細胞痣相比，發(fā)育不良痣則表現(xiàn)為Notch-1、Notch-2及其配體表達上調[39]。因此說明，在黑素細胞瘤的形成過程中可能出現(xiàn)Notch信號活化。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號缺失還可能與白癜風的發(fā)病有密切關系[40]。與角質形成細胞不同，Notch信號在黑素細胞內扮演著癌基因的角色。

6展望

無論在病理情況還是生理情況下，Notch信號都會影響細胞的增殖、分化和存活。在皮膚，Notch信號作為分子開關調節(jié)著表皮增殖和分化的平衡，維持表皮的自身穩(wěn)定。Notch信號通過誘導基底細胞從基底膜遷移，并在細胞啟動分化程序時誘導早期活化的基因穩(wěn)定，進而形成正常堅固的表皮屏障。因此，Notch信號紊亂就會導致各種皮膚疾病，包括銀屑病、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑素細胞癌等。盡管大量的研究已經證明，Notch信號參與部分皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展，但具體的分子機制還很復雜，有待于進一步闡明，尤其是Notch信號作用的下游轉錄因子的鑒定對于全面理解Notch參與機制具有重大的意義，為皮膚疾病的治療提供新的策略。

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[收稿日期]2010-08-23[修回日期]2010-10-18

編輯/李陽利