• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    整合素與人乳頭瘤病毒感染

    2010-12-04 06:55:22柯吳堅(jiān)綜述車雅敏審校
    重慶醫(yī)學(xué) 2010年18期
    關(guān)鍵詞:整合素亞基配體

    柯吳堅(jiān)綜述,車雅敏審校

    (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院皮膚性病科,天津300052)

    整合素(integrin)是由不同α和β亞基組成的異二聚體跨膜糖蛋白,屬于細(xì)胞表面黏附分子,主要由胞外區(qū)(extracellular domain)、跨膜區(qū)(transmembrane domain)和胞內(nèi)區(qū)(intracellular domain)3部分組成。整合素通過雙向信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)間的黏附。人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)是一種具有高度宿主和組織特異性的DNA病毒,能引起人體皮膚和黏膜的上皮細(xì)胞增殖,它通過細(xì)胞表面特殊受體感染宿主。整合素在HPV黏附中發(fā)揮重要作用,被認(rèn)為是HPV感染的主要受體。通過對整合素與HPV感染間相互作用的研究,將有利于闡明 HPV感染途徑及致病機(jī)理,為臨床防治HPV感染和復(fù)發(fā)提供新的解決辦法。

    1 整合素概述

    整合素是一類分布廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白,是細(xì)胞黏附分子家族中重要的成員之一。主要介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-ECM之間的相互識別、黏附及胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo),影響細(xì)胞基因表達(dá)和各種生物學(xué)行為,對細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡等過程起到重要的調(diào)控作用[1-2]。

    1.1 整合素的結(jié)構(gòu) 迄今發(fā)現(xiàn)的整合素有18種α亞基和8種β亞基,因α亞基與β亞基以不同組合方式進(jìn)行選擇性拼接以及轉(zhuǎn)錄后多樣性修飾,至少可形成25種以非共價(jià)鍵結(jié)合的異二聚體跨膜糖蛋白[3]。整合素通過自身α和β亞基的構(gòu)象改變而活化,α和β亞基共同決定整合素受體的特異性。α亞基末端氨基酸通過自身折返形成折迭環(huán),并通過二硫鍵與β亞基結(jié)合使其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。α和β亞基均由一個較長的氨基末端胞外區(qū)、一個疏水跨膜區(qū)和一個較短的羧基末端胞內(nèi)區(qū)(只有β4亞基有較長的胞內(nèi)區(qū))組成[4]。(1)氨基末端胞外區(qū):為整合素與配體的特異性結(jié)合區(qū)域。胞外區(qū)可以識別配體分子中的特定序列,如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(Arg-Gly-Asp,RGD),從而與纖維連接蛋白(fibronectin,FN)、層黏連蛋白(laminin,LN)、膠原(collagen)等 ECM 相結(jié)合,在介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的信號傳導(dǎo)中起重要作用[5]。(2)疏水跨膜區(qū):相對保守,但近膜端卻有多種變異,可與許多細(xì)胞因子及其他可溶性調(diào)節(jié)因子共同作用而調(diào)節(jié)整合素的功能。(3)羧基末端胞內(nèi)區(qū):形態(tài)多樣,含細(xì)胞骨架結(jié)合位點(diǎn),通過與踝蛋白(talin)、紐蛋白(vinculin)、張力蛋白(tensin)或α-輔肌動蛋白(α-actinin)等細(xì)胞骨架蛋白連接,而最終連接到肌動蛋白(actin)上,引起細(xì)胞形態(tài)改變;也可直接或間接與連接蛋白結(jié)合,激活胞內(nèi)酶鏈系統(tǒng),介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

    1.2 整合素的配體 整合素與配體的結(jié)合形式多樣[6],不同的整合素分子有不同的配體。α亞基與β亞基組合的方式?jīng)Q定整合素與配體結(jié)合形式,這種結(jié)合同時受到整合素異二聚體整體結(jié)構(gòu)的影響。整合素的配體包括:(1)ECM配體,如FN、LN、玻璃黏連蛋白(vitronectin)、纖維蛋白原(fibrinogen)、凝血酶敏感性蛋白質(zhì)(thrombin-sensitive protein,TSP)、Ⅰ型膠原蛋白(collagenⅠ)等;(2)細(xì)胞間配體,如細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule);(3)血管細(xì)胞黏附配體,如血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)等。多數(shù)整合素只能識別配體蛋白中相當(dāng)短的一段特定氨基酸序列,大多為 RGD序列,少數(shù)為天冬氨酸-精氨酸-谷氨酸-丙氨酸序列(Asp-Arg-Glu-Ala,DGEA)或酪氨酸-異亮氨酸-甘氨酸-絲氨酸-精氨酸序列(Tyr-Iso-Gly-Ser-Arg,YIGSR)。若對RGD序列中的任何一個氨基酸甲基化或亞甲基化修飾則會減弱整合素與ECM的結(jié)合。

    1.3 整合素介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路 整合素通過胞外區(qū)與ECM、胞內(nèi)區(qū)與細(xì)胞骨架、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其他一些蛋白相結(jié)合,從而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外間雙向信號傳遞[7-8]。目前認(rèn)為信號傳導(dǎo)主要有以下幾種途徑:(1)整合素連接激酶(integrin linked kinase,ILK)信號傳導(dǎo)途徑,ILK是一種酪氨酸激酶,廣泛分布于人體各種組織和細(xì)胞中,可與整合素β1、β3胞內(nèi)區(qū)相連,對整合素起相互調(diào)節(jié)作用,是整合素通過絲裂原活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶(MAPK/JNK)途徑傳導(dǎo)信號至細(xì)胞核內(nèi),調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)的一條信號傳導(dǎo)途徑。(2)鈣離子信號傳導(dǎo)途徑,整合素與配體結(jié)合后可引起細(xì)胞內(nèi)自由鈣離子濃度升高,如整合素激活磷脂酶C(phospho lipase C,PLC)時,PLC分解磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinosital biphosphate,PIP2)產(chǎn)生肌醇三磷酸(inositol triphosphate,IP3),IP3刺激胞內(nèi)鈣離子庫釋放[9],自由鈣離子濃度調(diào)節(jié)磷脂酶(phospholipase,PL)和蛋白激酶(protein kinase,PK)等多種酶活性,并能作為第二或第三信使激活MAPK/JNK。若阻斷鈣離子通道,則可抑制整合素介導(dǎo)的黏附作用。(3)黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)信號傳導(dǎo)途徑,整合素可刺激FAK發(fā)生酪氨酸磷酸化,激活FAK是許多整合素信號傳導(dǎo)系統(tǒng)中重要過程。(4)三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)結(jié)合蛋白家族信號傳導(dǎo)途徑,整合素能夠與這些蛋白相互作用而形成復(fù)合物,激活小分子GTP結(jié)合蛋白,可對細(xì)胞骨架變形、細(xì)胞增殖分化等進(jìn)行調(diào)節(jié)。(5)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信號傳導(dǎo)途徑,cAMP信號傳導(dǎo)途徑在α 3β 1整合素與 LN-5中發(fā)揮作用。

    1.4 整合素的功能 整合素具有兩種主要功能:(1)傳遞細(xì)胞內(nèi)外信息,整合素介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外信息雙向傳遞過程,它不僅將信息從ECM傳遞入細(xì)胞內(nèi)部,同時也可將細(xì)胞內(nèi)的信號通過胞內(nèi)區(qū)傳遞到細(xì)胞外配體結(jié)合位點(diǎn)。整合素的信息傳遞過程是整合素與多種黏附分子和信使分子間相互作用的結(jié)果。(2)是細(xì)胞與ECM連接的橋梁,整合素作為細(xì)胞與ECM相互作用的橋梁,是細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-ECM 黏附的重要受體,主要通過結(jié)合配體中的RGD序列實(shí)現(xiàn)。

    2 整合素與HPV感染

    病毒感染宿主細(xì)胞時,先與被感染細(xì)胞表面的某些病毒受體結(jié)合,在該受體的介導(dǎo)下,病毒顆粒才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),因此這些受體決定了病毒的宿主特異性和組織特異性。通過大量對整合素與病毒感染關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),許多病毒都能利用整合素作為病毒受體或共受體(co-receptor)進(jìn)入宿主細(xì)胞[10]。HPV是特異性感染皮膚和黏膜的雙鏈DNA病毒,在HPV黏附到宿主細(xì)胞過程中,整合素發(fā)揮重要作用,被認(rèn)為是HPV感染的主要受體。

    2.1 整合素α 6在HPV感染中的作用 整合素α 6亞基是整合素家族中一個重要成員,其基因位于第2號染色體上,cDNA全長3 450個堿基,與β1及β 4亞基通過非共價(jià)鍵結(jié)合形成α 6β1和α 6β4異二聚體跨膜糖蛋白,是LN單特異受體,主要依賴于其胞外區(qū)發(fā)揮作用[11]。整合素α 6是HPV感染的黏附受體[12-14],HPV可通過膜相關(guān)的整合素α 6黏附到培養(yǎng)細(xì)胞上。表達(dá)整合素α 6的角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte,KC)很容易被HPV感染;而缺乏整合素α 6的突變型KC則相對地抵抗HPV感染[15]。整合素α 6是LN-5在半橋粒的天然連接部件,它可直接或間接的促使HPV從富含LN-5的ECM轉(zhuǎn)移到周圍細(xì)胞中[15]。不表達(dá)整合素α 6的B細(xì)胞系不被HPV病毒樣顆粒(virus-like particle,VLP)感染,提示整合素α 6亞基可能是HPV VLP受體的組成部分[16];若B細(xì)胞表達(dá)整合素α 6,則可增強(qiáng)HPV VLP與B細(xì)胞的連接能力[17]。應(yīng)用整合素α 6的單克隆抗體(GoH3)可影響HPV對細(xì)胞的黏附、增殖和遷移作用,從而能減少60%的 HPV-6 VLP黏附到細(xì)胞上[18]。Yoon等[12]對整合素α 6表達(dá)水平與HPV-16 Ll-VLP結(jié)合宮頸癌細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):宮頸癌細(xì)胞所結(jié)合HPV VLP數(shù)量與細(xì)胞中整合素α 6的表達(dá)水平正相關(guān),因而研究者認(rèn)為整合素α 6是 HPV-16的一個重要受體。Fothergill和McMillan[17]研究 顯示 HPV-6b、-18、-31、-35 的 L1 或 L1/L2-VLP與整合素α 6β4結(jié)合,可激活 p13激酶信號傳導(dǎo)途徑,而該途徑可產(chǎn)生更適合HPV感染宿主細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境。Du等[14]認(rèn)為整合素α 6β 4是 HPV主要的受體,表達(dá)整合素α 6β4的細(xì)胞很容易被HPV所黏附,當(dāng)皮損處整合素α 6β4表達(dá)水平的上調(diào)時,使感染HPV的細(xì)胞更易于被再次感染。但也有研究表明,在所有HPV類型感染中,整合素α 6并不是介導(dǎo)HPV-11、-16、-33 VLP黏附到細(xì)胞所必需的專一性受體,不表達(dá)整合素α 6的黏附細(xì)胞也能夠支持 HPV的進(jìn)入和脫衣殼,從而導(dǎo)致細(xì)胞被HPV感染[18-19]。

    2.2 整合素β4在HPV感染中的作用 Oldak等[20]研究顯示,與HPV感染相關(guān)的女性外陰尖銳濕疣,其整合素β4表達(dá)水平上調(diào);在HPV感染相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅰ和Ⅱ級時,整合素β4低水平表達(dá),而病情發(fā)展到CINⅢ級或侵襲性腫瘤時,整合素β4高水平表達(dá),提示整合素β4表達(dá)水平與CIN惡性程度呈正相關(guān)性。對病變組織的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),整合素β4的表達(dá)與HPV E2的轉(zhuǎn)錄存在相關(guān)性。HPV E2蛋白是調(diào)節(jié)病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的一個重要轉(zhuǎn)錄因子,它主要功能是抑制HPV高危型的E6、E7致癌基因在黏膜的表達(dá)。當(dāng)E2蛋白表達(dá)缺失時,可引起整合素β4異常表達(dá)和HPV E6、E7轉(zhuǎn)錄上調(diào),是 HPV感染所致疾病朝惡性變發(fā)展的一個結(jié)果。與HPV感染相關(guān)的宮頸癌組織中,HPV E2開放閱讀框架(open reading frame,ORF)被打斷,導(dǎo)致HPV基因組整合進(jìn)細(xì)胞的基因組中,是HPV致癌的主要機(jī)制之一。HPV-8和HPV-18的E2蛋白是整合素β4的重要調(diào)節(jié)者,在人類KC,HPV-8或HPV-18 E2蛋白的表達(dá)導(dǎo)致整合素β4表達(dá)的降低,二者呈負(fù)相關(guān)。E2蛋白對整合素β4的抑制作用,至少部分由于E2蛋白與整合素β4啟動子的直接相互作用造成[21]。

    2.3 其他整合素在HPV感染中的作用 整合素α 2β1的減少與HPV-16永生化KC的活性減少相關(guān)[22],整合素α 2在HPV永生化KC表達(dá)的減少可能是普遍存在的,提示可將它作為細(xì)胞永生化的生物學(xué)標(biāo)志。整合素α 2的減少過程與誘導(dǎo)HPV-16 E6/E7進(jìn)入食管KC之間存在時間間隔。對永生化食管KC的HPV-16致癌基因 E6/E7體外研究還顯示,整合素β4在這些細(xì)胞低水平表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞朝惡性化發(fā)展。此外,通過用HPV-16 E6基因轉(zhuǎn)染上皮細(xì)胞系HaCaT和C33A后發(fā)現(xiàn),與轉(zhuǎn)染了空載體的對照細(xì)胞相比,表達(dá)E6蛋白的細(xì)胞對整合素βl的表達(dá)明顯增強(qiáng),并對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抵抗,且侵襲膠原基質(zhì)的能力也增強(qiáng)[23]。

    3 結(jié) 語

    迄今為止,雖然人們對整合素在HPV與宿主細(xì)胞相互作用中的角色做了大量研究,但仍然有許多問題尚未解決。對整合素與HPV關(guān)系的進(jìn)一步研究,將可能會對HPV感染以及復(fù)發(fā)機(jī)制的闡明、HPV的預(yù)防、抗HPV疫苗及藥物的研制等諸多方面產(chǎn)生積極而深遠(yuǎn)的影響,并有可能為臨床上防治HPV感染和復(fù)發(fā)提供新的思路。

    [1]Bouaouina M,Lad Y,Calderwood DA.The N-terminal domains of talin cooperatewith the phosphotyrosine binding-like domain to activate beta1 and beta3 integrins[J].J Biol Chem,2008,283(10):6118.

    [2]Ma YQ,Qin J,Wu C,et al.Kindlin-2(Mig-2):a co-activator of beta3 integrins[J].J Cell Biol,2008,181(3):439.

    [3]Nakamoto T,Kain KH,Ginsberg M H.Neurobiology:New connections between integrins and axon guidance[J].Curr Biol,2004,14(3):R121.

    [4]Staunton DE,Lupher ML,Liddington R,et al.Targeting integrin structure and function in disease[J].Adv Immunol,2006,91:111.

    [5]Humphries JD,Byron A,Humphries MJ.Integrin ligands at a glance[J].J Cell Sci,2006,119(Pt 19):3901.

    [6]Watanabe N,Bodin L,Pandey M,et al.Mechanisms and consequences ofagonist-induced talin recruitment to platelet integrin alpha IIb beta3[J].J Cell Biol,2008,181(7):1211.

    [7]Huveneers S,Truong H,Fassler R,et al.Binding of soluble fibronectin to integrin alpha5 beta1-link to focal adhesion redistribution and contractile shape[J].J Cell Sci,2008,121(Pt 15):2452.

    [8]曾義,徐宏,韓楊云.腦膜瘤中整合素β1及 Ki-67的表達(dá)研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2006,35(8):705.

    [9]Lynch L,Vodyanik PI,Boettiger D,et al.Insulin-like growth factor I controls adhesion strength mediated by alpha5 beta1 integrins in motile carcinoma cells[J].Mol Biol Cell,2005,16(1):51.

    [10]車雅敏,王家璧.整合素與病毒感染[J].國外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊,2005,31(5):311.

    [11]Qian H,Georges-Labouesse E,Nystr?m A,et al.Distinct roles of integrins alpha6 and alpha4 in homing of fetal liver hematopoietic stem and progenitor cells[J].Blood,2007,110(7):2399.

    [12]Yoon CS,Kim KD,Park SN,et al.alpha(6)integrin is the main receptor of human papillomavirus type 16 VLP[J].Biochem Biophys Res Commun,2001,283(3):668.

    [13]Shafti-Keramat S,Handisurya A,Kriehuber E,et al.Different heparan sulfate proteoglycans serve as cellular receptors for human papillomaviruses[J].J Virol,2003,77(24):13125.

    [14]Du Z,Colls N,Cheng KH,et al.Microfluidic-based diagnostics for cervical cancer cells[J].Biosens Bioelectron,2006,21(10):1991.

    [15]Culp TD,Budgeon LR,Marinkovich M P,et al.Keratinocyte-secreted laminin 5 can function as a transient receptor for human papillomaviruses by binding virions and transferring them to adjacent cells[J].J Virol,2006,80(18):8940.

    [16]Chung J,Bachelder RE,Lipscomb EA,et al.Integrin(alpha 6 beta 4)regulation of eIF-4E activity and VEGF translation:a survival mechanism for carcinoma cells[J].J Cell Biol,2002,158(1):165.

    [17]Fothergill T,McMillan NA.Papillomavirus virus-like particles activate the PI3-kinase pathway via alpha-6 beta-4 integrin upon binding[J].Virology,2006,352(2):319.

    [18]Giroglou T,Florin L,Sch?fer F,et al.Human papillomavirus infection requires cell surface heparan sulfate[J].J Virol,2001,75(3):1565.

    [19]Patterson NA,Smith JL,Ozbun MA.Human papillomavirus type 31b infection of human keratinocytes does not require heparan sulfate[J].J Virol,2005,79(11):6838.

    [20]Oldak M,Smola-Hess S,Maksym R.Integrin beta4,keratinocytes and papillomavirus infection[J].Int J Mol Med,2006,17(2):195.

    [21]Oldak M,Smola H,Aumailley M,et al.The human papillomavirus type 8 E2 protein suppresses beta4-integrin expression in primary human keratinocytes[J].J Virol,2004,78(19):10738.

    [22]Sashiyama H,Shino Y,Sakao S,et al.Alteration of integrin expression relates to malignant progression of human papillomavirus-immortalized esophageal keratinocytes[J].Cancer Lett,2002,177(1):21.

    [23]Li TT,Zhao LN,Liu ZG,et al.Regulation of apoptosis by the papillomavirus E6 oncogene[J].World J Gastroenterol,2005,11(7):931.

    猜你喜歡
    整合素亞基配體
    心臟鈉通道β2亞基轉(zhuǎn)運(yùn)和功能分析
    整合素αvβ6與牙周炎關(guān)系的研究進(jìn)展
    整合素α7與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展
    基于配體鄰菲啰啉和肉桂酸構(gòu)筑的銅配合物的合成、電化學(xué)性質(zhì)及與DNA的相互作用
    新型三卟啉醚類配體的合成及其光學(xué)性能
    胰島素通過mTORC2/SGK1途徑上調(diào)肺泡上皮鈉通道α亞基的作用機(jī)制
    整合素αvβ6和JunB在口腔鱗癌組織中的表達(dá)及其臨床意義
    整合素與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展
    基于Schiff Base配體及吡啶環(huán)的銅(Ⅱ)、鎳(Ⅱ)配合物構(gòu)筑、表征與熱穩(wěn)定性
    系列含4,5-二氮雜-9,9′-螺二芴配體的釕配合物的合成及其性能研究
    一本色道久久久久久精品综合| 亚洲高清免费不卡视频| 午夜福利高清视频| 永久网站在线| 精品一品国产午夜福利视频| 欧美 日韩 精品 国产| 久久精品国产亚洲网站| 欧美成人a在线观看| 好男人视频免费观看在线| 国产亚洲91精品色在线| 黄片wwwwww| 男女下面进入的视频免费午夜| 又大又黄又爽视频免费| 成人黄色视频免费在线看| 两个人的视频大全免费| 人体艺术视频欧美日本| 久久精品国产亚洲av天美| 午夜激情福利司机影院| 婷婷色综合www| av不卡在线播放| 大香蕉97超碰在线| 在现免费观看毛片| 精品一区二区三区视频在线| 国产免费一区二区三区四区乱码| 视频中文字幕在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 精品午夜福利在线看| 精品久久久久久电影网| 777米奇影视久久| 中国三级夫妇交换| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品国产三级专区第一集| 黄色一级大片看看| 亚洲久久久国产精品| kizo精华| 一个人看视频在线观看www免费| 一个人看视频在线观看www免费| 黄色一级大片看看| 国产av码专区亚洲av| 亚洲第一区二区三区不卡| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲国产精品成人久久小说| 日本一二三区视频观看| 国产男人的电影天堂91| 久久久久久久久大av| 亚洲av中文av极速乱| 日韩中字成人| 少妇丰满av| 久久久久久久久大av| 大码成人一级视频| 国产精品免费大片| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 丰满人妻一区二区三区视频av| 日日撸夜夜添| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国产精品偷伦视频观看了| 22中文网久久字幕| 女人久久www免费人成看片| 我要看黄色一级片免费的| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 日本av手机在线免费观看| 精品国产三级普通话版| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 免费看光身美女| 91狼人影院| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产成人a区在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 免费人成在线观看视频色| a 毛片基地| 国产在视频线精品| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产精品一区二区在线不卡| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产精品无大码| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产高清不卡午夜福利| 岛国毛片在线播放| 国产在线免费精品| 超碰97精品在线观看| 婷婷色综合www| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 欧美性感艳星| 免费观看av网站的网址| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲综合精品二区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日本色播在线视频| 国产av国产精品国产| 亚洲电影在线观看av| 亚洲三级黄色毛片| 国产乱来视频区| 国产视频内射| av国产久精品久网站免费入址| 久久久国产一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 国产精品人妻久久久影院| 99热国产这里只有精品6| 午夜福利高清视频| 色综合色国产| 国产精品久久久久久久电影| 国产av一区二区精品久久 | 草草在线视频免费看| 夫妻性生交免费视频一级片| 伦理电影大哥的女人| 少妇的逼水好多| videos熟女内射| 黄色视频在线播放观看不卡| av国产久精品久网站免费入址| 久久久精品94久久精品| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产极品天堂在线| 91久久精品电影网| 精品国产露脸久久av麻豆| 精品酒店卫生间| 国产探花极品一区二区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲丝袜综合中文字幕| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 免费在线观看成人毛片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日韩一区二区三区影片| 亚洲av免费高清在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 久久久久久久久大av| 国产精品av视频在线免费观看| 国产一区二区在线观看日韩| 高清午夜精品一区二区三区| 国产伦在线观看视频一区| 在线精品无人区一区二区三 | 内射极品少妇av片p| 观看免费一级毛片| 内地一区二区视频在线| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 直男gayav资源| 亚洲不卡免费看| 久久精品国产亚洲网站| 在线免费观看不下载黄p国产| 如何舔出高潮| av黄色大香蕉| 97在线人人人人妻| 熟妇人妻不卡中文字幕| 内地一区二区视频在线| 中文字幕亚洲精品专区| 在线免费观看不下载黄p国产| 青春草国产在线视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产精品久久久久成人av| 免费大片18禁| 亚洲内射少妇av| 我要看日韩黄色一级片| 搡老乐熟女国产| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 免费大片18禁| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费观看性生交大片5| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久综合国产亚洲精品| 大码成人一级视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 丝瓜视频免费看黄片| 妹子高潮喷水视频| 欧美精品亚洲一区二区| 一区二区三区乱码不卡18| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品午夜福利在线看| 久久99热这里只有精品18| 午夜日本视频在线| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 寂寞人妻少妇视频99o| 九九在线视频观看精品| 亚洲电影在线观看av| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 波野结衣二区三区在线| 精品熟女少妇av免费看| 夜夜爽夜夜爽视频| 久久亚洲国产成人精品v| 美女福利国产在线 | 女人十人毛片免费观看3o分钟| 大片电影免费在线观看免费| 精品国产三级普通话版| 亚洲av成人精品一二三区| 黑人高潮一二区| 嫩草影院入口| 能在线免费看毛片的网站| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产永久视频网站| 全区人妻精品视频| 国产有黄有色有爽视频| 在线观看av片永久免费下载| 两个人的视频大全免费| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久久久久久久大av| 国产视频首页在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 毛片一级片免费看久久久久| 99久国产av精品国产电影| 男人和女人高潮做爰伦理| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 各种免费的搞黄视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲国产欧美人成| 大片电影免费在线观看免费| 好男人视频免费观看在线| 国产在视频线精品| 99久久精品国产国产毛片| a级毛色黄片| 又爽又黄a免费视频| 男人添女人高潮全过程视频| a级一级毛片免费在线观看| 女人久久www免费人成看片| 精品熟女少妇av免费看| 插逼视频在线观看| 岛国毛片在线播放| 亚洲成人av在线免费| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 成人特级av手机在线观看| 国产精品久久久久成人av| 97在线人人人人妻| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲成人手机| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲国产日韩一区二区| 国产一区二区三区av在线| 亚洲国产欧美人成| 欧美精品亚洲一区二区| av专区在线播放| 大陆偷拍与自拍| 亚洲综合色惰| 久久国产亚洲av麻豆专区| 香蕉精品网在线| 国产在线视频一区二区| 五月伊人婷婷丁香| 偷拍熟女少妇极品色| 久久精品久久久久久久性| 欧美人与善性xxx| 亚洲精品,欧美精品| 国产精品精品国产色婷婷| 久久人人爽人人片av| 欧美变态另类bdsm刘玥| 两个人的视频大全免费| 777米奇影视久久| 亚洲欧美清纯卡通| 成年av动漫网址| 国产黄片美女视频| 26uuu在线亚洲综合色| 色视频在线一区二区三区| 嘟嘟电影网在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 18禁在线播放成人免费| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 中文字幕av成人在线电影| 97超视频在线观看视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 天美传媒精品一区二区| 亚洲va在线va天堂va国产| 热re99久久精品国产66热6| 极品教师在线视频| 国产在线视频一区二区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产精品三级大全| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲av综合色区一区| videos熟女内射| 久久久久国产网址| av在线蜜桃| 亚洲av成人精品一二三区| 一级a做视频免费观看| 亚洲高清免费不卡视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩 亚洲 欧美在线| 成人二区视频| 在线精品无人区一区二区三 | av播播在线观看一区| 日韩三级伦理在线观看| 久久青草综合色| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 观看美女的网站| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲国产色片| 成人二区视频| 日韩电影二区| 国产探花极品一区二区| 中文欧美无线码| 99久久中文字幕三级久久日本| 色视频在线一区二区三区| 亚洲国产最新在线播放| 免费黄色在线免费观看| 特大巨黑吊av在线直播| 美女中出高潮动态图| 亚洲无线观看免费| 亚洲精品自拍成人| 五月伊人婷婷丁香| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产精品久久久久久av不卡| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲人成网站高清观看| 日本欧美视频一区| 免费看光身美女| 日韩制服骚丝袜av| 少妇的逼好多水| 免费观看无遮挡的男女| 久久99热6这里只有精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 十八禁网站网址无遮挡 | 在线观看人妻少妇| 亚洲性久久影院| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲天堂av无毛| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产综合精华液| 精品人妻熟女av久视频| 在线观看人妻少妇| 久久久久久久久久久免费av| 国产精品福利在线免费观看| 国产成人精品婷婷| 成人漫画全彩无遮挡| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 又爽又黄a免费视频| 国产成人精品福利久久| 中文字幕av成人在线电影| 视频区图区小说| 精品久久久久久电影网| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久久色成人| 久久精品夜色国产| 晚上一个人看的免费电影| 久久久久久久大尺度免费视频| 在线观看人妻少妇| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲成色77777| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲国产av新网站| 最近手机中文字幕大全| 国产v大片淫在线免费观看| 免费看不卡的av| 三级国产精品欧美在线观看| 七月丁香在线播放| 性色avwww在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产欧美亚洲国产| av网站免费在线观看视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲图色成人| 麻豆成人av视频| 亚洲精品,欧美精品| 一级a做视频免费观看| 高清欧美精品videossex| a级毛色黄片| 精品酒店卫生间| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 大片电影免费在线观看免费| 婷婷色综合www| 国产 一区 欧美 日韩| av视频免费观看在线观看| 精品熟女少妇av免费看| 精品久久久久久久久亚洲| 国产精品女同一区二区软件| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产欧美日韩精品一区二区| 看免费成人av毛片| 亚洲天堂av无毛| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲精品第二区| 高清视频免费观看一区二区| 人妻一区二区av| 亚洲国产精品专区欧美| 777米奇影视久久| 嫩草影院新地址| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 我的女老师完整版在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲色图av天堂| 国产精品福利在线免费观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 热99国产精品久久久久久7| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 最黄视频免费看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 免费看日本二区| 日本欧美视频一区| 精品国产露脸久久av麻豆| 日本午夜av视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲人成网站高清观看| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲色图av天堂| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品乱久久久久久| 好男人视频免费观看在线| 一本一本综合久久| 超碰97精品在线观看| av在线老鸭窝| 一个人看的www免费观看视频| 麻豆国产97在线/欧美| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲经典国产精华液单| 成人影院久久| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲天堂av无毛| 欧美另类一区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日日啪夜夜撸| 婷婷色综合www| 久久久a久久爽久久v久久| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产乱来视频区| 赤兔流量卡办理| 国产精品国产三级专区第一集| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 精品视频人人做人人爽| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲内射少妇av| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜免费观看性视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美性感艳星| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久国产精品大桥未久av | 熟女av电影| 久久国产乱子免费精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 妹子高潮喷水视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 午夜激情久久久久久久| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 熟女av电影| 男女边摸边吃奶| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 在线 av 中文字幕| 精品一品国产午夜福利视频| 男的添女的下面高潮视频| 日韩强制内射视频| 内地一区二区视频在线| 成人免费观看视频高清| 最近最新中文字幕免费大全7| 日韩免费高清中文字幕av| av在线播放精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| av在线观看视频网站免费| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 久久精品久久久久久久性| 午夜免费观看性视频| 国产 一区精品| 免费观看无遮挡的男女| 97在线人人人人妻| 亚洲av欧美aⅴ国产| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日韩欧美一区视频在线观看 | 黄色一级大片看看| 亚洲国产欧美在线一区| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 丰满少妇做爰视频| 中文资源天堂在线| 亚洲美女视频黄频| 人妻系列 视频| 午夜福利高清视频| 好男人视频免费观看在线| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 插逼视频在线观看| 久久午夜福利片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日韩大片免费观看网站| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产毛片在线视频| 又大又黄又爽视频免费| 妹子高潮喷水视频| 免费av不卡在线播放| 高清av免费在线| 人妻系列 视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 视频中文字幕在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 夫妻性生交免费视频一级片| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 制服丝袜香蕉在线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 亚洲精品国产av蜜桃| 九九在线视频观看精品| 国产成人精品婷婷| 一级av片app| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 好男人视频免费观看在线| 男女无遮挡免费网站观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| a 毛片基地| 1000部很黄的大片| 免费观看无遮挡的男女| 国产成人精品一,二区| 日本wwww免费看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 不卡视频在线观看欧美| 久久久久视频综合| 欧美成人一区二区免费高清观看| 欧美成人午夜免费资源| av在线蜜桃| 亚洲国产色片| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 成人国产av品久久久| 91久久精品国产一区二区三区| 国产一级毛片在线| 日本黄大片高清| 在线观看美女被高潮喷水网站| 欧美高清成人免费视频www| 美女国产视频在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美97在线视频| 国产黄频视频在线观看| 插阴视频在线观看视频| 蜜桃在线观看..| 久久久成人免费电影| 国内精品宾馆在线| 大话2 男鬼变身卡| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 人妻夜夜爽99麻豆av| 青青草视频在线视频观看| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲伊人久久精品综合| 成年免费大片在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 18禁在线播放成人免费| 最近最新中文字幕大全电影3| 精华霜和精华液先用哪个| 久久久色成人| 黄色一级大片看看| 欧美另类一区| 内地一区二区视频在线| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 少妇 在线观看| 欧美区成人在线视频| 青青草视频在线视频观看| 国产在线一区二区三区精| 一本色道久久久久久精品综合| 热re99久久精品国产66热6| 身体一侧抽搐| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产成人a区在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片 | 国产av码专区亚洲av| 啦啦啦在线观看免费高清www| 中文字幕制服av| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 麻豆成人午夜福利视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲内射少妇av| 国产日韩欧美亚洲二区| 一区在线观看完整版| 毛片女人毛片| 中文天堂在线官网| 亚洲综合精品二区| 亚洲久久久国产精品| 久久久精品94久久精品| 国产av一区二区精品久久 | 中文天堂在线官网| 97超视频在线观看视频| 精品一区二区三区视频在线| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产成人免费观看mmmm| 人妻少妇偷人精品九色| 久久亚洲国产成人精品v| 日本色播在线视频| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久久久久久成人| 国产一区二区在线观看日韩| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久久久久久久成人| 男女下面进入的视频免费午夜| 精品久久久精品久久久| 中文字幕久久专区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 成人无遮挡网站| 在线观看人妻少妇| 亚洲精品自拍成人| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 青春草视频在线免费观看| 男人舔奶头视频| 国产高清有码在线观看视频| 国产久久久一区二区三区| av播播在线观看一区| av国产精品久久久久影院| 又爽又黄a免费视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 好男人视频免费观看在线| 免费少妇av软件| 在线观看免费日韩欧美大片 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产 精品1| 老司机影院毛片| 女人十人毛片免费观看3o分钟|