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    鳥嘌呤四鏈體中Na+的移動

    2010-11-30 10:56:10楊忠志
    物理化學(xué)學(xué)報 2010年2期
    關(guān)鍵詞:鳥嘌呤結(jié)合能氫鍵

    郭 慈 劉 翠 楊忠志

    (遼寧師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,遼寧大連 116029)

    EvdW和Eelec是非鍵作用勢能.EvdW描述非鍵原子間的vdW相互作用,表達(dá)式為:

    鳥嘌呤四鏈體中Na+的移動

    郭 慈 劉 翠 楊忠志*

    (遼寧師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,遼寧大連 116029)

    Na+-G-四鏈體復(fù)合物是一個明顯的極化體系,其形成或解離過程中,Na+的移動路線目前還不十分明確. σπ水平的原子-鍵電負(fù)性均衡方法融合進(jìn)分子力學(xué)(ABEEMσπ/MM)模型除原子位點外,還明確地定義了孤對電子、σ鍵和π鍵的位置,并且各位點電荷隨分子環(huán)境改變而浮動,因此能更好地反映該體系的極化現(xiàn)象.本文應(yīng)用ABEEMσπ/MM方法研究了Na+-G-四平面復(fù)合物的性質(zhì),包括它的幾何構(gòu)型、電荷分布和結(jié)合能等,并在MP2/6-31G(d,p)水平上做了相應(yīng)的從頭算,兩種結(jié)果十分吻合.Na+的存在改變了G-tetrad的氫鍵方式.通過比較Na+各條移動路線中體系的結(jié)合能,預(yù)測G-四鏈體中三個Na+最有可能沿α方向依次移出.以上研究為進(jìn)一步應(yīng)用ABEEMσπ/MM模型進(jìn)行G-四鏈體中離子交換通道的動力學(xué)模擬打下堅實的基礎(chǔ).

    G-四鏈體;Na+-G-四平面;ABEEMσπ/MM方法;從頭算;移動路線

    端粒是染色體末端一種特殊的、富含鳥嘌呤的結(jié)構(gòu).多項研究[1-7]發(fā)現(xiàn),在某些離子條件下,富含鳥嘌呤端粒的尾鏈,可以通過分子內(nèi)折疊或分子間相互作用,形成特殊的DNA二級結(jié)構(gòu),即鳥嘌呤四鏈體(G-quadruplex,G4).此結(jié)構(gòu)由三個平行排列的G-四平面堆疊而成;每個G-四平面(G-tetrad)由4個鳥嘌呤通過分子間氫鍵連接構(gòu)成,離子存在于G4空穴中.G4的形成與端粒酶引起的端粒延長有關(guān),可抑制端粒酶發(fā)揮作用,干擾端粒復(fù)制,破壞端粒功能,對細(xì)胞生長、分化、凋亡等基本生命活動產(chǎn)生影響[8-9],G4的特殊結(jié)構(gòu)與性質(zhì)使之成為藥物設(shè)計的理想方向[10-15].

    已有文獻(xiàn)[16-19]對G4進(jìn)行了研究,包括結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和G4中離子交換等相關(guān)問題.研究表明:與金屬離子相互作用對G4的形成至關(guān)重要,離子的作用就是穩(wěn)定G4.G4的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)隨它含有的離子類型而定,也就是說,G4對離子具有選擇性.Gu等[20]研究了G4對離子的選擇,表明在氣相中,單價陽離子穩(wěn)定G4的順序是Li+>Na+>K+,而在水溶液中順序恰好相反.Ma等[21]研究了親脂性的G4中離子交換的問題,指出:并不是所有離子的結(jié)合位置都是均等的.然而,G4形成或解離過程中離子的移動路線目前還不是十分明確.要判斷G4中離子的移動路線,必須要研究離子與G4的相互作用.對此本文應(yīng)用從頭算(MP2)[22]和ABEEMσπ/MM[23-30]方法,以一個Na+和1片G-tetrad(Na+-G-tetrad)的相互作用為切入點,驗證了ABEEMσπ/MM方法的準(zhǔn)確性.在此基礎(chǔ)上,應(yīng)用ABEEMσπ/MM方法研究了兩片G-tetrad和Na+(Na+-G-tetrads)的相互作用,通過比較Na+移動過程中體系的結(jié)合能,預(yù)測了G4中Na+的移動路線.

    1 計算方法

    1.1 從頭計算方法

    在量子化學(xué)計算方法中,通常用來計算能量的有HF、DFT、MP2及CCSD[31]等方法.其中HF方法沒有考慮電子相關(guān)效應(yīng),計算出的能量不夠準(zhǔn)確; DFT方法雖考慮了電子相關(guān)效應(yīng),但不能很好地處理弱鍵相互作用;CCSD方法雖然計算能量比較準(zhǔn)確,但由于計算機條件限制,只能做十幾個原子的體系.G4是一個相對較大的體系,考慮到MP2方法的計算精度,以及該方法節(jié)省計算機時,本文采用MP2方法計算能量,基組為6-31G(d,p).由于本文的初始構(gòu)型是實驗構(gòu)型,因此沒有進(jìn)行幾何優(yōu)化,在計算能量的過程中應(yīng)用 counterpoise方法進(jìn)行了BSSE校正.

    1.2 ABEEMσπ/MM模型

    ABEEMσπ力場中,分子的總能量EABEEMσπ表示為:

    其中Er是鍵伸縮振動勢能;Eθ是分子中連續(xù)鍵連的三個原子形成的鍵角彎曲振動勢能;Eφ和Eimptors是分子中連續(xù)鍵連的四個原子形成的二面角扭轉(zhuǎn)勢能和非共面扭轉(zhuǎn)勢能.它們的表達(dá)式如式(2-5)所示:

    其中kr和kθ表示鍵伸縮和鍵角彎曲勢能的力常數(shù), r、θ和φ是實際的鍵長、鍵角和二面角值,req和θeq表示平衡鍵長和鍵角值,V1、V2、V3和ν為二面角扭轉(zhuǎn)勢能項及非共面扭轉(zhuǎn)勢能項的展開力常數(shù).

    EvdW和Eelec是非鍵作用勢能.EvdW描述非鍵原子間的vdW相互作用,表達(dá)式為:

    f為常數(shù),ε為勢阱深,σ為碰撞直徑.此處采用了標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合規(guī)則:εij=(εiiεjj)1/2,σij=(σiiσjj)1/2.對于分子內(nèi)相互作用,任何1-2和1-3關(guān)系的i-j原子對,fij=0.0,任何1-4關(guān)系的i-j原子對,fij=0.5,所有其它情況下fij=1.0.

    靜電相互作用項 Eelec中的電荷計算是ABEEMσπ模型的精華所在,公式如下:

    其中,qi和qj是位點i和j的電荷,rij是位點i和j的距離,當(dāng)i和j之間的最短連接路徑關(guān)系(包括σ鍵位點)小于1-6時,kij=0;當(dāng)i和j在氫鍵相互作用區(qū)域時,kij=kH-bond(氫鍵擬合函數(shù));其它所有情況,kij= 0.57.在ABEEMσπ模型中,σ鍵處于兩成鍵原子共價半徑之比處;π鍵處于垂直于雙鍵所在平面,置于雙鍵原子上下兩側(cè)共價半徑處;孤對電子處于距離雙鍵原子共價半徑處.

    1.3 ABEEMσπ/MM模型參數(shù)的確定

    ABEEMσπ參數(shù)的擬合是計算所有性質(zhì)的一個關(guān)鍵步驟.本文通過線性回歸和最小二乘法優(yōu)化確定參數(shù).參數(shù)的擬合不僅產(chǎn)生與從頭計算相一致的電荷分布、結(jié)合能,而且獲得了與實驗構(gòu)型相一致的幾何構(gòu)型[32].其中G4體系的范德華參數(shù)列于表1.

    表1 ABEEMσπ/MM模型中G4體系的vdW參數(shù)Table 1 vdW parameters of G4 in ABEEMσπ/ MM model

    如果想要解釋廣泛的化學(xué)現(xiàn)象,那么基于靜電力場的分子模擬中,包含氫鍵效應(yīng)是至關(guān)重要的. G4體系中鳥嘌呤間有兩種類型的氫鍵:(1)O6(原子編號見圖1中所示)原子上的孤對電子與其相鄰鳥嘌呤上H45原子之間形成的氫鍵,或O6原子上的孤對電子與其相鄰鳥嘌呤上H47原子之間形成的氫鍵;(2)N3原子上的孤對電子與其相鄰鳥嘌呤上H47原子之間形成的氫鍵.這兩種類型的氫鍵擬合函數(shù)是沿用ABEEMσπ/MM模型原有的函數(shù)[29].本文特別關(guān)注的是Na+與鳥嘌呤中O6原子、N10原子、N3原子上孤對電子之間的靜電相互作用.為了更好地描述這三種靜電相互作用,我們用ABEEMσπ/MM模型擬合了在MP2/6-31G(d,p)水平上的兩個靜電區(qū)域處于不同距離時的結(jié)合能,使二者結(jié)果有很好的一致性.從而引入三個可調(diào)參數(shù)k(RlpO=,Na+),k(RlpN10,Na+)和k(RlpN3,Na+).這些參數(shù)隨Na+與孤對電子之間距離的變化而改變,更好地體現(xiàn)了該區(qū)域內(nèi)的極化現(xiàn)象,這三個參數(shù)的表達(dá)式分別為:

    其中R表示Na+與孤對電子之間的距離.

    Na+與G-tetrad相互作用研究中用到的其它參數(shù)沿用Yang等人已經(jīng)報道的相應(yīng)參數(shù)[29-30].

    2 結(jié)果與討論

    2.1 幾何構(gòu)型和電荷分布

    應(yīng)用ABEEMσπ/MM模型優(yōu)化的G-tetrad與Na+-G-tetrad結(jié)構(gòu)相差很大.G-tetrad構(gòu)型中,四個鳥嘌呤通過交叉型氫鍵存在,如圖1(a)所示.Na+-G-tetrad構(gòu)型中,四個鳥嘌呤趨近于在一個平面內(nèi),采用平行型的氫鍵,Na+在四個鳥嘌呤形成空穴的下方,如圖1(b)所示.分析可得,G-tetrad結(jié)構(gòu)中,中心部位的四個氧原子之間存在很大的靜電排斥作用,為了降低這種排斥作用,O6原子上的孤對電子與N40上的H45以及N42上的H47形成了交叉型的氫鍵.當(dāng)有Na+存在的情況下,Na+中和了G-tetrad中心部位集中的大量負(fù)電荷,平衡了G-tetrad中心部位四個氧原子之間的靜電作用,使G-tetrad采取平行型的氫鍵,增加了G-tetrad結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定.

    表2 ABEEMσπ/MM模型優(yōu)化的Na+-G-tetrad的結(jié)構(gòu)參數(shù)與實驗數(shù)據(jù)的比較Table 2 Comparison of structural parameters for Na+-G-tetrad from experiment and optimized by ABEEMσπ/MM model

    表2列出的是ABEEMσπ/MM模型優(yōu)化的Na+-G-tetrad的部分結(jié)構(gòu)參數(shù)與實驗構(gòu)型的比較. ABEEMσπ/MM模型優(yōu)化得到的Na+-G-tetrad復(fù)合物的幾何構(gòu)型參數(shù)與實驗結(jié)構(gòu)參數(shù)[32]比較可知,二者的結(jié)構(gòu)符合得很好.鳥嘌呤單體鍵長的絕對平均偏差為0.0013 nm,鍵角的絕對平均偏差為1.18°.從表2中可以看出,原子間距離的絕對平均偏差為0.0026 nm,角度的絕對平均偏差為2.18°,都在較合理的范圍內(nèi).可見,ABEEMσπ/MM模型能夠正確地預(yù)測Na+-G-tetrad的結(jié)構(gòu)信息.

    表3列出的是ABEEMσπ/MM模型計算的G-tetrad和Na+-G-tetrad中氧原子各位點所帶的電荷. Na+-G-tetrad是一個明顯的極化體系,ABEEMσπ/ MM模型除原子位點外,還明確地定義了孤對電子、σ鍵和π鍵的位置,并且隨分子環(huán)境的改變,各位點的電荷發(fā)生相應(yīng)的浮動,這樣更好地反映了該體系的極化現(xiàn)象.將表中各位點的電荷回歸到原子后:G-tetrad中,四個氧原子所帶的電荷相等都是-0.5798e;Na+-G-tetrad中,qO6=-0.6538e;qO17= -0.6597e;qO28=-0.6623e;qO39=-0.6450e.由此可以看出,將G-tetrad和Na+-G-tetrad中各位點電荷回歸到原子后,氧原子帶有不同程度的負(fù)電荷.因為Na+-G-tetrad結(jié)構(gòu)中Na+帶有一定的正電荷,并且Na+和氧原子間存在靜電相互作用,所以氧原子被極化,帶更多的負(fù)電荷.通過對比可知,O的孤對電子上的電荷改變最大,而不是原子位點處.并且有Na+存在時,靠近Na+的π鍵位點的負(fù)電荷明顯地比遠(yuǎn)離Na+的π鍵位點的負(fù)電荷多;沒有Na+存在時O原子上下的π鍵位點所帶電荷基本相等.

    ABEEMσπ/MM模型不僅定義了非原子位點,并且引入可調(diào)參數(shù)來研究Na+與O6原子、N10原子、N3原子上的孤對電子之間的靜電相互作用,所以該模型能很好地模擬G-tetrad和Na+-G-tetrad體系中的氫鍵和靜電相互作用.總體來說, ABEEMσπ/MM模型能夠合理地預(yù)測G-tetrad的結(jié)構(gòu),與其它文獻(xiàn)報道一致[20],并且優(yōu)化的Na+-G-tetrad構(gòu)型與實驗構(gòu)型有很好的一致性,進(jìn)而說明了ABEEMσπ/MM模型在描述G-tetrad和Na+-G-tetrad的幾何構(gòu)型方面十分可靠.

    表3 ABEEMσπ/MM計算的G-tetrad和Na+-G-tetrad中氧原子各位點所帶的電荷Table 3 Charges of all sites of O atoms in G-tetrad and Na+-G-tetrad computed by ABEEMσπ/MM

    圖2 Na+移動方向正視圖(a)和俯視圖(b)Fig.2 The front(a)and vertical(b)view of the moving direction of Na+

    2.2 Na+和一片G-tetrad相互作用

    G4形成或解離過程中,涉及到Na+能否移出G4,以及Na+在移動的過程中能否跟其它的離子交換(如K+)等問題,本文應(yīng)用ABEEMσπ/MM模型初步預(yù)測了Na+的移動路線.

    初始構(gòu)型取自蛋白質(zhì)晶體數(shù)據(jù)庫,其數(shù)據(jù)庫標(biāo)號為1KF1[32].刪去磷酸和糖環(huán),并在堿基上加上氫原子,將其中的鉀離子改為鈉離子.為了檢驗?zāi)P偷臏?zhǔn)確性,取第1片G-tetrad和Na+(2)(Na+(2)-G-tetrad)作為初始結(jié)構(gòu),如圖2所示.討論了一個Na+與一片G-tetrad的相互作用,并與MP2/6-31G(d,p)水平的從頭算結(jié)果進(jìn)行了對比.將Na+(2)和Na+(3)的連線方向定義為α方向;過Na+(2),且垂直于α方向取一個平面I,將第1片G-tetrad中兩鳥嘌呤的夾縫方向在平面I中的投影定義為β方向;將第1片G-tetrad中兩鳥嘌呤的對角線方向在平面I中的投影定義為γ方向,圖中箭頭所指方向為正方向.根據(jù)Na+(2)-G-tetrad結(jié)構(gòu)的特點,α、β、γ三個方向是該結(jié)構(gòu)中最具代表性的方向,以Na+(2)所在位置為起點(平衡位置),討論了該離子分別沿α、β、γ三個方向的移動.結(jié)合能ΔE計算公式如下:

    ΔE=E[Na+(2)]+E[G-tetrad]-E[Na+(2)-G-tetrad](11)其中E[Na+(2)]為Na+(2)的能量,E[G-tetrad]為一片G-tetrad復(fù)合物的能量,E[Na+(2)-G-tetrad]為Na+(2)-G-tetrad復(fù)合物的能量.

    2.2.1 Na+(2)-G-tetrad中Na+(2)沿α方向移動

    Na+(2)沿α方向的移動以X=0.1750 nm(X為Na+(2)距平面I的距離)為對稱軸.Na+(2)沿α方向移動是指:第1片G-tetrad的坐標(biāo)不變,改變Na+(2)距平面I的距離,如圖3(a)所示.首先將Na+(2)沿α正方向,每隔0.0100 nm取一個結(jié)構(gòu);再將Na+(2)沿α負(fù)方向每隔0.0100 nm取一個結(jié)構(gòu),到0.3250 nm后每隔0.1000 nm取一個結(jié)構(gòu),到1.6250 nm后每隔0.5000 nm取一個結(jié)構(gòu),直到4.0250 nm.圖3(b)展示了MP2水平和ABEEMσπ/MM模型下,Na+(2)沿α方向移動時,Na+(2)-G-tetrad體系結(jié)合能變化曲線.

    圖3 Na+(2)沿α方向移動的正視圖(a)和結(jié)合能變化曲線(b) Fig.3 The front view(a)and the binding energy curve(b)of Na+(2)moving along the α orientationd:the distance between Na+and its equilibrium position along corresponding moving direction;The data in parentheses denote the coordinate ofextremal point for Na+(2)-G-tetrad when Na+(2)moves along the α orientation obtained from ABEEMσπ/MM model;the view of big pane is amplificatory view of small pane.

    圖4 Na+(2)沿β方向移動的俯視圖(a)和結(jié)合能變化曲線(b)Fig.4 The vertical view(a)and the binding energy curve(b)of Na+(2)moving along the β orientationThe data in parentheses denote the coordinates of extremal points for Na+(2)-G-tetrad when Na+(2)moves along the β orientation.

    根據(jù)總的結(jié)合能變化曲線可以看出,Na+(2)與平面I之間距離為0.1000 nm時(圖3中A點位置),復(fù)合物Na+(2)-G-tetrad的結(jié)合能最大,結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定.而實驗構(gòu)型中K+在平面I內(nèi)時,結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定.隨著Na+(2)向α正方向或α負(fù)方向移動,該復(fù)合物的結(jié)合能逐漸減小,直到距離小于-1.8500 nm或大于2.0500 nm后,結(jié)合能約等于0.00 kJ·mol-1,說明Na+(2)與G-tetrad完全分開,不存在相互作用,相當(dāng)于兩個獨立的個體.

    2.2.2 Na+(2)-G-tetrad中Na+(2)沿β方向移動

    由于Na+(2)沿β正負(fù)方向的移動是對稱的,所以本文僅以向β正方向移動為例進(jìn)行詳細(xì)分析.Na+(2)沿β方向移動指:第1片G-tetrad的坐標(biāo)不變,只是沿第1片G-tetrad中兩鳥嘌呤的夾縫在平面I中的投影方向移動,改變Na+(2)到平衡位置的距離,如圖4(a)所示.首先將Na+(2)沿β正方向每隔0.0200 nm取一個結(jié)構(gòu),到0.5150 nm后每隔0.0500 nm取一個結(jié)構(gòu),到1.5650 nm后每隔0.5000 nm取一個結(jié)構(gòu),直到4.6650 nm.圖4(b)展示了MP2水平和ABEEMσπ/ MM模型下,Na+(2)沿β方向移動時,Na+(2)-G-tetrad體系的結(jié)合能變化曲線.

    可以看出平衡位置時(圖4中A點位置)結(jié)合能最大,此時體系最穩(wěn)定.隨著Na+(2)向β正方向移動,到距離平衡位置0.2350 nm時(圖4中B點位置)體系到達(dá)結(jié)合能的一個局部極小值點,Na+(2)與右側(cè)氧原子的作用削弱了原有的O…H—N氫鍵,相應(yīng)降低了體系的穩(wěn)定性;隨著Na+(2)繼續(xù)向β正方向移動,到距離平衡位置0.6150 nm時(圖4中C點位置)體系到達(dá)結(jié)合能的一個局部極大值點;Na+(2)繼續(xù)向β正方向移動,結(jié)合能下降,直到Na+(2)移動到距平衡位置3.1650 nm后結(jié)合能約等于0.00 kJ·mol-1, Na+(2)與G-tetrad完全分開.

    2.2.3 Na+(2)-G-tetrad中Na+(2)沿γ方向移動

    圖5 Na+(2)沿γ方向移動的俯視圖(a)和結(jié)合能變化曲線(b)Fig.5 The vertical view(a)and the binding energy curve(b)of Na+(2)moving along the γ orientationThe data in parentheses denote the coordinates of extremal points for Na+(2)-G-tetrad when Na+(2)moves along the γ orientation.

    同樣Na+(2)沿γ正負(fù)方向的移動也是對稱的,以下以γ正方向移動為例進(jìn)行詳細(xì)分析.Na+(2)沿γ方向移動指:第1片G-tetrad的坐標(biāo)不變,只是沿第1片G-tetrad中兩鳥嘌呤的對角線在平面I中的投影方向移動,改變Na+(2)到平衡位置的距離,如圖5(a)所示.首先將Na+(2)沿γ正方向每隔0.0200 nm取一個結(jié)構(gòu),到0.8200 nm后每隔0.2000 nm取一個結(jié)構(gòu),到1.8200 nm后每隔0.5000 nm取一個結(jié)構(gòu),直到3.8200 nm.圖5(b)展示了MP2水平和ABEEMσπ/MM模型下,Na+(2)沿γ方向移動時,Na+(2)-G-tetrad的結(jié)合能變化曲線.

    與Na+(2)沿β方向移動一致,仍然是平衡位置時(圖5中A點位置)結(jié)合能最大,體系最穩(wěn)定.隨著Na+(2)向γ正方向移動,體系穩(wěn)定性降低.到距離平衡位置0.3600和0.5800 nm時(圖5中B點和D點位置)體系到達(dá)結(jié)合能的局部極小值點,到距離平衡位置0.4600和0.8000 nm時(圖5中C點和E點位置)體系到達(dá)結(jié)合能的局部極大值點,直到Na+(2)距離平衡位置2.3200 nm后結(jié)合能約等于0.00 kJ· mol-1,Na+(2)與G-tetrad完全分開.

    對于 Na+(2)的這三條移動路線,MP2和ABEEMσπ/MM方法計算的結(jié)合能的絕對平均偏差分別為7.36、6.07和12.30 kJ·mol-1,表明ABEEMσπ/ MM方法計算的結(jié)合能與MP2方法得到的結(jié)果有很好的一致性.

    2.3 Na+和兩片G-tetrad作用的結(jié)合能

    以上結(jié)果說明ABEEMσπ/MM模型能很好地模擬MP2水平上,一個Na+在一片G-tetrad中的移動路線.由于受計算機的限制,從頭算很難模擬兩片甚至更大的體系.以下應(yīng)用ABEEMσπ/MM模型預(yù)測了G-四鏈體中Na+的移動路線.

    圖6 Na+(2)-G-tetrads中Na+(2)分別沿α(a)、β(b)、γ(c)三個方向移動和Na+(3)-G-tetrads中Na+(3)分別沿α(a′)、β′(b′)、γ′(c′)三個方向移動時的結(jié)合能變化曲線Fig.6 Binding energy curves of Na+(2)-G-tetrads for Na+(2)moving along the α(a),β(b),γ(c)orientations and Na+(3)-G-tetrads for Na+(3)moving along the α(a′),β′(b′),γ′(c′)orientationsThe data in parentheses denote the coordinates of extremal points along the corresponding orientation.

    分別取第1和第2片G-tetrad和其中的Na+(2) (Na+(2)-G-tetrads),以及第2和第3片G-tetrad和其中的Na+(3)(Na+(3)-G-tetrads)作為平衡結(jié)構(gòu)(圖2).對于Na+(2)-G-tetrads結(jié)構(gòu),Na+(2)同樣沿α、β、γ三個方向移動.對于Na+(3)-G-tetrads結(jié)構(gòu),通過Na+(3),且垂直于α方向取一個平面II,將第2片G-tetrad中兩鳥嘌呤的夾縫方向在平面II中的投影定義為β′方向;將第2片G-tetrad中兩鳥嘌呤的對角線方向在平面II中的投影定義為γ′方向.以Na+(3)所在位置(平衡位置)為起點,討論了該離子分別沿α、β′、γ′三個方向的移動.由于沿各條路線移動時,正負(fù)方向的移動是對稱的,所以僅以向正方向移動為例進(jìn)行詳細(xì)分析.通過比較各條移動路線中,Na+與兩片G-tetrad作用的結(jié)合能,來判斷Na+的移動路線.結(jié)合能計算公式如下:

    其中E[Na+]為Na+的能量,E[G-tetrads]為兩片G-tetrads復(fù)合物的能量,E[Na+-G-tetrads]為Na+-G-tetrads復(fù)合物的能量.

    圖6展示了ABEEMσπ/MM模型下,Na+(2)和Na+(3)沿各條路線移動時,Na+-G-tetrads體系的結(jié)合能變化曲線.從圖中可以看出,對于α方向,Na+(2)-G-tetrads和Na+(3)-G-tetrads中的Na+都是處于平衡位置(圖6中A點)時,體系的結(jié)合能最大,結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定.Na+(2)和Na+(3)分別沿α方向移動時,分別需克服564.63和562.10 kJ·mol-1的結(jié)合能移出G-四鏈體.對于β、γ、β′和γ′四個方向,圖6各圖中B點和D點位置是體系結(jié)合能的局部極小值點;C點位置是體系結(jié)合能的局部極大值點.其中圖6(b)中D點代表Na+(2)與G-tetrads中的N42距離(0.1680 nm)較近,vdW排斥作用(-2856.41 kJ·mol-1)較大;圖6 (c)、6(b′)、6(c′)中B點分別代表Na+(2)或Na+(3)與G-tetrads中的O61、N40、O39距離(0.1510、0.1480、0.1190 nm)較近,vdW排斥作用(-1775.25、-2356.86、-31836.73 kJ·mol-1)較大.理論上,存在這么大的排斥能Na+很難從β、γ、β′和γ′四個方向移出.綜上所述,可以預(yù)測G-四鏈體中的三個Na+最有可能沿α方向依次移出.

    3 結(jié)論

    Na+-G-四鏈體是一個明顯的極化體系,而ABEEMσπ/MM模型較其它力場能更好地反映體系的極化現(xiàn)象,因此應(yīng)用ABEEMσπ/MM模型對此體系進(jìn)行了研究.ABEEMσπ/MM模型驗證了:Na+-G-tetrad結(jié)構(gòu)采用平行型的氫鍵,而Na+不存在時, G-tetrad的四個鳥嘌呤通過交叉型氫鍵存在.Na+的存在改變了G-tetrad的氫鍵方式.通過研究一片G-tetrad和一個Na+的相互作用表明:Na+沿α方向移動與平面I的距離為0.1000 nm時,體系最穩(wěn)定,而實驗構(gòu)型中的K+在平面I內(nèi)時體系最穩(wěn)定.并且該方法計算的Na+(2)-G-tetrad體系中Na+(2)分別沿α、β、γ三個方向移動的結(jié)果與從頭算(MP2)的結(jié)果有很好的一致性,充分驗證了模型的準(zhǔn)確性.在此基礎(chǔ)上,應(yīng)用ABEEMσπ/MM模型研究了Na+(2)-G-tetrads和Na+(3)-G-tetrads中兩個Na+的移動路線.由于兩個Na+沿β、γ、β′和γ′方向移動時,與兩片G-tetrad之間存在很大的排斥能,因此無法從這四個方向移出.而這兩個Na+沿α方向移動,需克服的結(jié)合能相對較小,由此可以預(yù)測,G-四鏈體中的三個Na+最有可能沿α方向依次移出.本文對Na+-G-tetrad和Na+-G-tetrads體系的研究和探討,為進(jìn)一步應(yīng)用ABEEMσπ/ MM模型進(jìn)行G-四鏈體中離子交換通道的動力學(xué)模擬打下堅實的基礎(chǔ).

    致謝: 感謝Jay William Ponder教授(Department of Biochemistry&Molecular Biophysics,School of Medicine,Washington University)提供Tinker程序.

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    September 11,2009;Revised:November 20,2009;Published on Web:December 28,2009.

    Mobility of Na+in a G-Quadruplex

    GUO Ci LIU Cui YANG Zhong-Zhi*
    (School of Chemistry and Chemical Engineering,Liaoning Normal University,Dalian 116029,Liaoning Province,P.R.China)

    The Na+-G-quadruplex complex is a polarized system and the mobility of Na+during its formation or decomposition is still unclear.The atom bond electronegativity equalization method at the σπ level fused into molecular mechanics(ABEEMσπ/MM)model clearly defines the lone-pair electron,σ bond and π bond sites in addition to the atomic sites.The partial charge fluctuation is calculated in accordance with a change in the molecular environment and so this method should account well for the polarization effect.In this paper,we discuss some properties for the Na+-G-tetrad complex including its geometry,charge distribution,and binding energy according to the ABEEMσπ/MM method.We also investigate these properties for the Na+-G-tetrad complex using the ab initio method at the MP2/6-31G(d,p)level.The ABEEMσπ/MM results are in good agreement with the ab initio results.The presence of Na+changes the hydrogen bonds in the G-tetrad.By comparing the binding energy of the system for every Na+mobile path, we predict that the most probable path is that three Na+ions move away individually from the G-quadruplex along the α orientation.This study lays a solid foundation for the dynamic simulation of ion exchange channels in a G-quadruplex using the ABEEMσπ/MM model.

    G-quadruplex;Na+-G-tetrad;ABEEMσπ/MM method;Ab initio;Mobile path

    O641

    *Corresponding author.Email:zzyang@lnnu.edu.cn.Tel:+86-411-82159607.

    The project was supported by the National Natural Science Foundation of China(20633050,20873055)and Foundation of Department of Education of Liaoning Province,China(2008S133,2009T057,LNET RC0503).

    國家自然科學(xué)基金(20633050,20873055)和遼寧省教育廳基金(2008S133,2009T057,LNET RC0503)資助項目

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