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    2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝改進(jìn)研究

    2016-11-07 02:27:43應(yīng)夢(mèng)遙李堅(jiān)軍
    化工生產(chǎn)與技術(shù) 2016年5期
    關(guān)鍵詞:鳥(niǎo)嘌呤洛韋中間體

    應(yīng)夢(mèng)遙,李堅(jiān)軍

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心,杭州 310014)

    2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝改進(jìn)研究

    應(yīng)夢(mèng)遙,李堅(jiān)軍*

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心,杭州 310014)

    研究了泛昔洛韋關(guān)鍵中間體2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝,以鳥(niǎo)嘌呤為起始原料,雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)為氯化劑進(jìn)行氯化、水解反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤。著重考察了反應(yīng)溶劑、BTC用量和反應(yīng)時(shí)間對(duì)氯化反應(yīng)的影響,得到較優(yōu)的工藝條件,總收率達(dá)到49%。該工藝操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)合理、環(huán)境友好,為2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成提供了一條新的具有潛在工業(yè)化價(jià)值的合成途徑。

    2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤;鳥(niǎo)嘌呤;雙(三氯甲基)碳酸酯;氯化反應(yīng)

    泛昔洛韋(Fanciclovir,F(xiàn)CV)是史克必成公司開(kāi)發(fā)的第2代核苷類(lèi)抗皰疹病毒藥物,于1993年首先在英國(guó)上市[1]。泛昔洛韋的生物利用度高、耐受性良好,并且副作用小,在英國(guó)上市的前4個(gè)月即占據(jù)了近1/3的抗病毒藥物市場(chǎng)[2]。近年來(lái),隨著病毒的蔓延,泛昔洛韋的需求量急劇上升。

    2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤是合成泛昔洛韋關(guān)鍵中間體,也是合成其他嘌呤類(lèi)抗病毒藥物(如阿巴卡韋、噴昔洛韋)的重要中間體,還可用于抗癌、降血壓和消炎藥物的合成[3]。其結(jié)構(gòu)式為:

    國(guó)內(nèi)外對(duì)2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝已有較多報(bào)道。早在1960年,Balsiger等首先報(bào)道了以鳥(niǎo)嘌呤為原料,與五硫化磷反應(yīng)得到不穩(wěn)定的硫代鳥(niǎo)嘌呤,再與氯氣反應(yīng)制得2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤,該路線收率為61%,但環(huán)境污染嚴(yán)重,且該硫代中間體不穩(wěn)定[4]。Raymond等采用鳥(niǎo)嘌呤與三氯氧磷為原料,在相轉(zhuǎn)移催化劑(四甲基氯化銨)的作用下,直接氯化再水解制備2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤,但該路線收率較低(約30%)[5]。日本Sumika公司使用鳥(niǎo)嘌呤與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷的作用下,反應(yīng)生成2-二甲氨基甲烯亞胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤,再經(jīng)醋酸水解、堿性水解、氨水重結(jié)晶精制得2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤,總收率為55%~75%,該路線操作較為繁瑣,并且使用了POCl3和氨水,對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重[6]。史克必成公司用2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶與氨水反應(yīng)或者2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與磷酰氯反應(yīng),生成中間體2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶,然后再與原甲酸三乙酯環(huán)合制備2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤,收率約為62%,該方法工藝簡(jiǎn)單,但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(>28 h)[7]。綜上所述,傳統(tǒng)的工藝路線普遍存在三廢污染大、成本高等問(wèn)題。

    本研究在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)了以鳥(niǎo)嘌呤為原料,雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)為氯化劑進(jìn)行氯化反應(yīng),再經(jīng)過(guò)水解反應(yīng)制備2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成路線[6]。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    Varian-400(400 MHz)核磁共振儀(d6-DMSO為溶劑,四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)),Büchi B-540熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正),ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀,Thermo Finnigan LCQ Advantage(ESI)質(zhì)譜儀。

    反應(yīng)使用的薄層色譜(TLC)板,自制,硅膠GF254,使用前活化。鳥(niǎo)嘌呤為工業(yè)級(jí),其余試劑為化學(xué)純,未經(jīng)處理直接使用。

    1.2 合成實(shí)驗(yàn)

    1.2.1 2-甲酰氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成

    在250 mL三口瓶中加入DMF 4.7 mL、甲苯80mL,冰水浴中機(jī)械攪拌。緩慢滴加含有BTC(5.9 g,0.02 mol)的20 mL甲苯溶液,滴完后繼續(xù)反應(yīng)1 h。然后,在室溫下,加入鳥(niǎo)嘌呤(3.0 g,0.02 mol),升溫回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)式為:

    反應(yīng)結(jié)束后,將上述反應(yīng)液倒入100 mL冰水中,分出有機(jī)相,水相用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至3,升溫至70℃水解反應(yīng)3 h,冷卻至室溫,抽濾,水洗,烘干,得到淡黃色固體2.74 g,收率69.3%。

    熔點(diǎn)>260 ℃,1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ 13.63(s,1H,CONH),11.95(s,1H,NH),9.32(s,1H,CHO),8.46(s,1H,CH)。MS(ESI):m/z=196.2[MH]-,198.2。

    1.2.2 2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成

    在100 mL單口瓶中加入上述中間體2-甲酰氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤,加入50 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的NaOH溶液溶解,室溫下磁力攪拌2 h,反應(yīng)式為:

    反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)35%的鹽酸中和,過(guò)濾,水洗得2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤粗品。接著,所得粗品不用干燥,直接用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的NaOH溶液重結(jié)晶,過(guò)濾,水洗,濾餅烘干,得白色固體1.67 g,收率71.0%。

    熔點(diǎn)>300 ℃(文獻(xiàn)>350 ℃[6]);1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ 12.81(s,1H,NH),8.07(s,1H,CH),6.74(s,2H,NH2)。MS(ESI):m/z=168.2[MH]-,170.2。

    2 結(jié)果與討論

    中間體2-甲酰胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的水解反應(yīng)操作簡(jiǎn)單,收率相對(duì)較穩(wěn)定,因此,著重對(duì)2-甲酰胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的合成工藝進(jìn)行了討論。

    2.1 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

    從反應(yīng)條件和溶劑效應(yīng)考慮,主要選用含氯的非質(zhì)子極性溶劑和沸點(diǎn)較高的苯類(lèi)溶劑為考察對(duì)象。以鳥(niǎo)嘌呤為原料,與BTC、DMF反應(yīng),再經(jīng)水解制備2-甲酰胺基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤,考察不同的溶劑對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。

    表1 反應(yīng)溶劑對(duì)氯化反應(yīng)收率的影響Tab 1 Effect of reaction solvent on chlorination reaction yield

    由表1可知,選擇二氯甲烷和氯仿作溶劑時(shí)幾乎無(wú)目標(biāo)產(chǎn)物生成。選用1,2-二氯乙烷為溶劑,收率較低。選用甲苯和二甲苯作溶劑,收率相對(duì)較高。綜上,考慮高溫對(duì)反應(yīng)的影響,選擇甲苯為較優(yōu)的反應(yīng)溶劑。

    2.2 BTC用量對(duì)反應(yīng)的影響

    在確定了反應(yīng)溶劑后,進(jìn)一步對(duì)BTC用量進(jìn)行了優(yōu)化,結(jié)果見(jiàn)表2。

    表2 BTC用量對(duì)氯化反應(yīng)收率的影響Tab 2 Effect of BTC dosage on yield of chlorination reaction yield

    由表2可知,BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比為0.5時(shí),收率較低,可能原因是氯化反應(yīng)未完全進(jìn)行。當(dāng)BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比大于1.0時(shí),收率有了較大的提高,考慮到成本因素,選擇BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比1.0的BTC投料量為較優(yōu)條件。

    2.3 回流時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

    按照1.2.1節(jié)中的合成方法,考察回流時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 回流時(shí)間對(duì)氯化反應(yīng)收率的影響Tab 3 Effect of refluxing time on chlorination reaction yield

    從表3可以發(fā)現(xiàn),反應(yīng)收率隨著反應(yīng)時(shí)間的增加而增加。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間大于5 h后,收率并沒(méi)有明顯提高,因此,選擇5 h為較優(yōu)反應(yīng)時(shí)間。

    3 結(jié)論

    開(kāi)發(fā)了一條以鳥(niǎo)嘌呤為原料、使用BTC為氯化劑進(jìn)行氯化反應(yīng),再經(jīng)過(guò)水解反應(yīng)合成2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤的工藝,總收率約為49%。同時(shí)對(duì)氯化反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑、BTC的用量和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化,得到的較優(yōu)反應(yīng)條件為:以甲苯為反應(yīng)溶劑,BTC與鳥(niǎo)嘌呤的摩爾比1.0,回流反應(yīng)5 h。此工藝操作簡(jiǎn)單、安全、經(jīng)濟(jì)合理、環(huán)境污染小,具有潛在的工業(yè)化價(jià)值。

    [1]劉自貴.抗病毒感染藥物治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),2015,41(6):468-475.

    [2]關(guān)維先,關(guān)月秋.嘌呤類(lèi)抗病毒藥物的進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥情報(bào),1995,1(3):182-185.

    [3]Schinazi R F,Keane T E,Liotta D C.Treatment of drogenital cancer with born netron capture therapy,and preparation of carboranyl-containingnucleosides:WO9614073[P].1996-05-17.

    [4]Balsiger R W,Montgomery J A.Synthesis of potential anticancer agents.XXV.Preparation of 6-alkoxy-2-aminopurines[J].J Org Chem,1960,25:1573-1575.

    [5]Raymond H M,Lewis J R.Process for the preparation of 2-amino-6-chloro-purine:EP0203685A2[P].1986-12-03.

    [6]Igi M,Hayashi T.Method for producing 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor:EP0543095A2[P].1993-05-26.

    [7]Christopher H J.Process for preparation of 2-amino-6-chloropurine:WO9407892[P].1994-04-14.

    TQ251.3+4

    ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2016.05.009

    *通訊聯(lián)系人。電子郵件:lijianjun@zjut.edu.cn

    2016-05-18

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