清醒狀態(tài)昆明小鼠隨日齡變化的心電圖分析

張玲，張彥，段明軍，于付生，侯月梅

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054)

研究報(bào)告

清醒狀態(tài)昆明小鼠隨日齡變化的心電圖分析

張玲，張彥，段明軍，于付生，侯月梅

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054)

目的研究不同日齡小鼠心電圖變化規(guī)律，進(jìn)行初步分析，為小鼠正常及疾病狀態(tài)下心功能研究提供參考。方法采用標(biāo)準(zhǔn)雙極肢體導(dǎo)聯(lián)(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ)和加壓肢體導(dǎo)聯(lián)(aVR，aVL，aVF)，對(duì)非麻醉狀態(tài)的309只不同日齡昆明小鼠行心電圖分析。結(jié)果記錄正常昆明小鼠的心電圖參數(shù)及形態(tài)。心律為竇性心律，平均心率(428.96±93.62)(254～789)次/min。平均RR間期在小鼠1、7、14日齡到成年，從1日齡的(138.89±3.85)ms降到7日齡的(116.75±5.48)ms，14日齡的(109.22±5.06)ms。在14、21、28、35、＞60日齡小鼠心電圖RR間期與1日齡相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(14、21、28、35日齡、成年小鼠R－R間期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。平均PR，QRS，QT，JT間期隨著小鼠日齡的增長(zhǎng)呈進(jìn)行性縮短。平均Q－T間期從(46.66±3.56)ms(1日齡)減少到(40.40±3.46)ms(7日齡)，(28.22±1.92)ms(14日齡)。14、21、28、35日齡，成年小鼠和1日齡相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14、21、28、35日齡、成年小鼠Q－T間期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。1日齡小鼠的J－S－T段抬高明顯，14日齡明顯降低，35日齡接近基線甚至消失，類(lèi)似成年小鼠心電圖。結(jié)論昆明小鼠隨日齡的心電圖變化可為評(píng)價(jià)小鼠心臟的發(fā)育及藥物干預(yù)對(duì)心電信號(hào)的影響提供一定的參考。

心電圖;昆明小鼠;日齡

小鼠在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、化工、畜牧獸醫(yī)等學(xué)科的研究中都有非常重要的作用。尤其在生命科學(xué)研究中其應(yīng)用范圍遍及各個(gè)領(lǐng)域。昆明小鼠隨日齡變化的心電圖正常值指標(biāo)國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)旨在研究正常昆明小鼠隨日齡心電圖變化規(guī)律，并進(jìn)行初步分析，對(duì)研究小鼠的疾病模型及其他研究提供一定參考。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

清潔級(jí)1、3、7、14、21、35、＞60日齡昆明小鼠共309只，雌雄不拘，新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部提供［SCXK(新)2003－0001］。此實(shí)驗(yàn)方案已通過(guò)新疆醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 電生理儀

采用lead 2000錦江電生理儀，頻響范圍0.05～30 Hz，采樣頻率3960 Hz，16 bit/通道。屏速為250～400 mm/s［1］，增益為50～100 mV/cm。自制銀針電極。

1.3 正常小鼠分組

按小鼠鼠齡將其分為1日齡(35只)，3日齡(30只)，7日齡(30只)，14日齡(29只)，21日齡(22只)，28日齡(75只)，35日齡(68只)，成年小鼠(＞65日齡)20只。

1.4 小鼠心電圖記錄

小鼠白天活動(dòng)較少，我們選擇白天潔凈，室內(nèi)溫度恒定(25℃)，安靜的實(shí)驗(yàn)室。lead 2000錦江電生理儀預(yù)熱30 m in，待基線平穩(wěn)，將小鼠稱(chēng)重，分組編號(hào)。將未給過(guò)鎮(zhèn)靜劑、意識(shí)清醒的35、＞60日齡的小鼠置于小鼠保定器中，使小鼠前后肢從固定器兩側(cè)孔伸出，用絕緣性膠布固定后纏繞于底座的四柱上，將銀針電極插于小鼠四肢皮下。14、21、28日齡小鼠置于自制的塑料管中，四肢伸出，膠布固定于臺(tái)上，銀針電極插于小鼠四肢皮下。1、3、7日齡的小鼠很小，不易固定，毛尚未長(zhǎng)全，用膠布將小鼠固定于臺(tái)上。待小鼠安靜5～10 m in后，通過(guò)lead 2000錦江電生理儀，記錄小鼠同步標(biāo)準(zhǔn)肢體六導(dǎo)心電圖。并分析心率(HR)，P－R間期(PR)，Q－T間期(QT)和QRS時(shí)限，JT間期，QTc，JTc，QRS振幅。所得數(shù)據(jù)為連續(xù)5個(gè)P－QRS－T波群的平均值［1］(圖1，彩插4)。

1.5 正常小鼠心電圖測(cè)量與分析

1.5.1 走紙速度和增益:小鼠的心率快，電壓低，故經(jīng)過(guò)多次摸索，筆者使用紙速250～400 mm/s，增益50～100 mV/cm。采樣頻率3960 Hz。

1.5.2 心率和RR間期測(cè)量:取心電基線較穩(wěn)定的5個(gè)心動(dòng)周期，測(cè)量R－R間期，求均值。按公式計(jì)算心率=60 000 ms/RR(ms)。

1.5.3 P波時(shí)限及P－R間期測(cè)量:所有心電圖P波在Ⅱ?qū)?lián)直立，aVR導(dǎo)聯(lián)倒置，為竇性心律，P波在Ⅱ?qū)?lián)最明顯，故選擇Ⅱ?qū)?lián)測(cè)量，取5個(gè)心動(dòng)周期測(cè)量PR間期取均值。PR為P波起點(diǎn)至QRS波起始的交點(diǎn)。

1.5.4 QT間期:取P波結(jié)束和QRS波開(kāi)始的點(diǎn)為等電點(diǎn)。T波的終點(diǎn)定義為復(fù)極過(guò)程回復(fù)到基線的點(diǎn)［2，3］。QT間期為QRS波起點(diǎn)至T波終點(diǎn)。

1.5.5 JT間期:小鼠心電圖有明顯的J波，JT間期為J波起點(diǎn)至T波終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 各鼠齡組小鼠心律和心率分析

各鼠齡組小鼠的心律均為竇性心律，?？梢?jiàn)竇性心律不齊。部分隨呼吸變化。當(dāng)心率達(dá)到450次/分以上則需增大屏速為400次/分方可看清心律。所有小鼠的平均心率為(428.96±93.62)(254～789)次/分，和轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)果相似［4］。

2.2 小鼠ECG的間期和波形變化規(guī)律見(jiàn)表1。

本研究7，14，21，28，35日齡小鼠RR，PR，QRS，QT，JT間期均較1日齡組減低(見(jiàn)圖2)。QRS振幅隨日齡增加呈增高趨勢(shì)(見(jiàn)圖3)與FBS小鼠結(jié)果相似［5］?？赡苡捎谛∈蟮腎to和IK1隨年齡變化，導(dǎo)致心臟動(dòng)作電位時(shí)程的改變［5，6］。IKr是胎鼠心室肌的主要的復(fù)極電流，但在生后早期表達(dá)改變，到發(fā)育成年就消失了。Ito是成年小鼠心室肌主要復(fù)極鉀電流［5］。出生18d的小鼠的心室肌的以Ikr作為主要的復(fù)極電流［8］。

為了評(píng)估P－R和QT間期的逐漸縮短是否主要由于新生小鼠平均心率較慢引起的，我們比較了兩組基礎(chǔ)心率相似的新生小鼠和成年小鼠的心電圖，如圖所示(見(jiàn)圖4)為出生后1 d的小鼠和成年小鼠在基礎(chǔ)心率相似條件下的心電圖，PR間期和QT間期在出生1 d的小鼠比成年小鼠長(zhǎng)。同時(shí)，其先前描述新生小鼠和成年小鼠的心電圖的形態(tài)學(xué)改變依然存在。說(shuō)明QT間期的改變確實(shí)存在，并且是獨(dú)立于心率的。這個(gè)現(xiàn)象同時(shí)可用QTc來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

表1 正常小鼠心電圖各間期在不同日齡的比較(±s)Tab.1 Comparison of ECG intervals in mice on different postnatal days(±s)

表1 正常小鼠心電圖各間期在不同日齡的比較(±s)Tab.1 Comparison of ECG intervals in mice on different postnatal days(±s)

注:**1、3、7、14、21、28、35、＞60和1 d比較在P＜0.01水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Note:**P＜0.01，day 3，7，14，21，28，35，＞60 vs.day 1.

出生日期(天)RR(ms)PR(ms)QRS(ms)QRS(mv)QT(ms)JT(ms) 1 138.89±3.85 34.29±1.45 41.2±1.44 0.16±0.02 87.86±3.34 46.66±3.56 3 122.09±1.92 34.87±1.39 39.01±0.82 0.26±0.01 65.96±1.42 26.96±1.55 7 116.75±5.48 28.20±1.13 52.67±1.89 0.53±0.03 93.07±3.81 40.4±3.46 14 109.22±5.06 20.26±1.03 46.70±1.02 0.45±0.04 74.93±1.54 28.22±1.91 21 108.09±3.08 20.00±0.73 44.68±0.78 0.48±0.04 75.78±1.47 28.18±1.65 28 104.29±3.33 18.99±0.41 45.17±0.43 0.35±0.01 74.12±0.93 28.95±1.02 35 98.91±4.12 18.26±0.53 42.49±0.44 0.33±0.01 73.26±1.11 30.78±1.07＞60 94.18±3.42**18.17±0.40**40.35±0.58**0.28±0.01**70.42±0.96**25.76±1.04**

圖2 小鼠出生不同天數(shù)ECG各間期比較Fig.2 Comparison of the RR，PR，QRS，QT，JT in the ECG of different aged mice

圖3 小鼠出生不同天數(shù)ECG振幅比較Fig.3 Comparison of the ECG amplitude in different aged mice

圖4 出生1 d的小鼠和成年小鼠相似心率下PR和QT比較Fig.4 ECGs obtained from the day 1 neonatal and adult m ice recorded at similar heart rates

2.2.1 心律:竇性心律，平均心率為(428.96± 93.62)(254～789)次/分。

2.2.2 P波:所有小鼠心電圖P波形態(tài)為Ⅱ?qū)?lián)向上，avR導(dǎo)聯(lián)向下，波形分界清晰，P波起止點(diǎn)清晰，且各導(dǎo)聯(lián)均清晰可見(jiàn)。無(wú)明顯的PR段。

2.2.3 QRS波形:所有心電圖各導(dǎo)聯(lián)的波形相似，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，aVF，avL主波向上，avR主波向下，在1月齡之前的小鼠均無(wú)明顯S波，QRS除極不完全，在QRS波的R波降支即出現(xiàn)有J波，后接以波幅較小的負(fù)向波即T波，avL在所有心電圖均出現(xiàn)波形低平或振幅很小，上下相等波形。QTm in及QTd計(jì)算的誤差很大，故未行測(cè)量。1月齡之后部分小鼠出現(xiàn)有S波，早期復(fù)極現(xiàn)象消失(見(jiàn)圖4)。

2.2.4 ST段和T波:無(wú)明顯的ST段，在QRS下降支即出現(xiàn)1個(gè)小T波，表現(xiàn)為類(lèi)似除極不完全。

2.2.5 QT和JT間期的變化規(guī)律:可見(jiàn)小鼠心電圖明顯的年齡相關(guān)性的改變，整個(gè)J－ST－T復(fù)合波時(shí)限隨發(fā)育逐漸縮短，14日齡小鼠ST－T抬高的平臺(tái)部分明顯較1日齡降低，接近等電位線。和Li等［8］研究FBS小鼠的結(jié)果一致(見(jiàn)圖5)。

QT間期的測(cè)量采用Bazett＇s公式心率校正的QT和JT間期可能不太合適，因?yàn)榭赡苓@些公式并不完全適用于快速心率者［10，11］。并不能適用于小鼠的快速?gòu)?fù)極的特征［1］。故本次研究未予以分析。

2.3 14～35 d雄性/雌性小鼠的隨日齡變化的心電圖間期見(jiàn)表2。

圖5 小鼠隨日齡變化的ECGFig.5 The age－dependent changes of the ECG in mice

表2 雄性/雌性小鼠的ECG參數(shù)比較(±s)Tab.2 The comparison of ECG interval in different gender mice(±s)

表2 雄性/雌性小鼠的ECG參數(shù)比較(±s)Tab.2 The comparison of ECG interval in different gender mice(±s)

注:**表示兩組比較在P＜0.01水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Note:**P＜0.01，vs.male mice*說(shuō)明:因小鼠到了14 d左右才基本可以清楚辨認(rèn)性別，故只做了2周及以上的性別差異心電圖參數(shù)比較

性別體重(g)HR(次/分)PR(ms)QRS(ms)QRS(mV)QT(ms)JT(ms)雄性(n=95)18.14±6.89 421.73±86.29 19.06±4.30 44.67±4.05 0.38±0.11 74.17±8.18 29.50±8.46雌性(n=109)19.40±8.33 399.50±101.35 18.98±3.85 44.01±4.45 0.33±0.14**73.45±8.36 20.09±9.90

2.4 14～35 d小鼠的隨日齡變化的體重變化規(guī)律見(jiàn)表3。

從表3可看出，小鼠體重隨日齡增長(zhǎng)雄鼠比雌鼠增長(zhǎng)快。

表3 雄性/雌性小鼠不同天數(shù)的體重比較(±s)Tab.3 Comparison of the body weight of male and female mice(±s)

表3 雄性/雌性小鼠不同天數(shù)的體重比較(±s)Tab.3 Comparison of the body weight of male and female mice(±s)

*表示兩組比較在P＜0.05水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，**表示兩組比較在P＜0.01水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Note:*P＜0.05，**P＜0.01，vs.male mice*說(shuō)明:因小鼠到了14 d左右才基本可以辨認(rèn)性別，故只做了14 d到35 d的性別差異心電圖參數(shù)比較

14 d 21 d 28 d 35 d小鼠體重(g)6.98±6.63 12.01±0.76 17.70±2.55 27.16±4.60雄性(n=79)7.13±0.10 12.20±0.22 18.30±0.40 28.78±0.78雌性(n=97)6.76±0.16*11.76±0.21 17.02±0.40*25.27±0.65**

2.5 心電圖記錄麻醉的影響

圖6 乙醚引起的房室分離Fig.6 Atrioventricular dissociation caused by ether

目前小鼠使用的多種麻醉藥品可使小鼠基礎(chǔ)心率減慢［8］，不能反映基礎(chǔ)心率，產(chǎn)生心律失常，麻藥劑量不當(dāng)容易引起死亡(見(jiàn)圖6)。本實(shí)驗(yàn)對(duì)清醒狀態(tài)的小鼠，采取自然俯臥體位，更能反映小鼠的真實(shí)心電圖狀態(tài)?？蓡稳瞬僮?，簡(jiǎn)便易行。

3 討論

3.1 心電圖記錄的影響因素

心電圖受實(shí)驗(yàn)中導(dǎo)聯(lián)位置，采樣頻率，高通和低通濾波，走紙速度，動(dòng)物體位，采集心電信號(hào)的機(jī)器本身抗肌電干擾能力和麻醉藥品等影響［11］，并受溫度，氧氣，電解質(zhì)及外環(huán)境影響［12］。采樣頻率越高，則所采集到的心電信息數(shù)據(jù)量越大，越能反映其數(shù)據(jù)的真實(shí)性。高通和低通濾波如由于機(jī)器本身的性能或設(shè)置差異，可能會(huì)采集到太多干擾信號(hào)影響分析，或采集心電信號(hào)不足。小鼠相對(duì)人心率快而電壓低，采用普通設(shè)置的心電圖機(jī)，一般出廠設(shè)置為最大振幅20 mV，最大紙速為50 mm/s，則不能看清心電信息，對(duì)心電圖各波形和間期的測(cè)量造成較大誤差。溫度越高，心率越快［9］。新生小鼠更容易受外界溫度的影響。3 d以?xún)?nèi)的小鼠被毛尚未發(fā)育，在行心電圖檢查過(guò)程中需要保持環(huán)境溫度及加熱，空調(diào)調(diào)至25℃，保持小鼠肛溫在38.5℃±5℃。采取清醒狀態(tài)的小鼠自然俯臥體位，較能反映小鼠的真實(shí)心電圖。走紙速度過(guò)快則波形非常接近，不易捕捉心電變化和信號(hào)。記錄器每秒采集心電信號(hào)電壓的點(diǎn)數(shù)即采樣頻率，采樣頻率越高，采樣周期越短，誤差越小，所采集的數(shù)據(jù)就能更精確地表達(dá)連續(xù)的心電波形的形態(tài)，心電信號(hào)是隨時(shí)間連續(xù)變化的電壓信號(hào)，采樣頻率足夠高時(shí)，可由采樣的數(shù)字信號(hào)準(zhǔn)確無(wú)誤地重復(fù)連續(xù)變化的心電信號(hào)。

3.2 小鼠的心率和R-R間期隨日齡變化的規(guī)律

一般來(lái)說(shuō)，動(dòng)物的體重越輕、年齡越幼小者有心率越快的傾向，年齡越大心率越慢。但在本研究中，小鼠隨著生長(zhǎng)發(fā)育日齡的增加，RR間期進(jìn)行性縮短，心率逐漸增快。Li等［8］也在FVB小鼠1 d，7 d，14 d和成年小鼠的心電圖上觀察到了這種現(xiàn)象。

3.3 小鼠心電圖形態(tài)學(xué)變化的基礎(chǔ)

小鼠幼鼠的心電圖Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，avF均無(wú)明顯的S波，呈qR型，avR呈rS型，avL波群振幅很小，很難分析最小P波時(shí)限和QT間期，及Pd，QTd。隨著日齡的增加到35 d后Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，avF逐漸呈qRs型。所有小鼠幼鼠均無(wú)明顯的ST段，QRS綜合波之后緊接著1個(gè)快速、向上顯著的正向波即J波，隨后是1個(gè)較慢的、波幅很小的負(fù)向波即T波，除極波明顯，復(fù)極波小而短，在QRS波群的降支出現(xiàn)，故使QRS波群無(wú)明顯的S波。有明顯的U波，呈雙向。J波出現(xiàn)在心電圖QRS波的R波降支部分，像1個(gè)R波或置于后部的“Δ”波，Antzelevitch通過(guò)對(duì)心室肌內(nèi)膜、中層、外膜的動(dòng)作電位的分析和電生理研究提出心室肌瞬時(shí)外向鉀電流的分布離散是J波產(chǎn)生的基礎(chǔ)。心外膜和M層心肌細(xì)胞復(fù)極過(guò)程中2相平臺(tái)期消失，一部分心室肌2相復(fù)極提前，甚至消失，其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)是細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高［13］。

小鼠目前已成為研究哺乳動(dòng)物基因修飾以模仿和分析心血管疾病的非常珍貴的模型。體表心電圖是獲取人體或整體動(dòng)物心臟去極化和復(fù)極化信息一種最為簡(jiǎn)便、易行的檢測(cè)方法。本實(shí)驗(yàn)采取記錄清醒狀態(tài)下小鼠心電圖，影響因素少，更接近自然狀態(tài)，為臨床心律失常指標(biāo)的評(píng)價(jià)提供了第一手資料。

(本文圖1見(jiàn)彩插4。)

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Variation of Electrocardiogram in Conscious Kunm ing M ice at Different Postnatal Days

ZHANG Ling，ZHANG Yan，DUAN Ming－jun，YU Fu－sheng，HOU Yue－mei
(Department of Cardiology，The First A ffiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China)

ObjectiveTo investigate the developmental changes in electrocardiogram(ECG)in conscious Kunming m ice at different postnatal days(days 1，3，7，14，21，28，35，＞60)，and provide useful reference for physiological and pathoelectrophysiological researches.M ethods ECGs were recorded in standard unipolar limb leads I，II，III and aVR，aVL，aVF with self－made silver electrodes in 309 concious Kunming mice with an electrophysiology apparutus(lead－2000)with 0.05～30 Hz frequency，250～400 mm/s paper speed and 50～100 mV gain.Results Developmental changes in ECG were assessed in conscious，unsedated mice(day 1，3，7，14，21，28，35，＞60).The heart rhythm was sinus rhythm and the mean heart rate was 428.96±93.62(254～789)beats/min.Mean sinus R－R interval decreased from 138.89±3.85 ms on day 1 to 116.75±5.48 ms on day 7，109.22±5.06 ms on day 14，and without statistically significant difference on day 14，21，28，35 and＞60 days.the data of all the 5 groups were different from that on day 1.In parallel，the mean P－R，QRS，QT，and JT interval were progressively decreased with development. Similarly，the mean Q－T interval was decreased from 46.7±3.6 ms on day 1 to 40.4±3.5 ms on day 7，28.2±2.0 ms on day 14 neonatal mice，and without significant difference on day 14，21，28，35 and＞60 day.(P＜0.001，all the 5 groups were significantly different from those on day 1).The J－S－T segment was elevated in day 1 neonatal mice，resolved by day 14 and disappeared on 35 day.ConlusionECG intervals and morphological changes during the normal postnatal development of mice may provide some useful background information for assessment of abnormal development in m ice andthe effect of drug intervention on electrocardiogram in mice.

Electrocardiogram;Kunming mice;days of age

Q95－33

A

1005－4847(2010)02－0113－05

2009－07－02

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào):30760079)。

張玲(1982－)，女，在讀博士，從事心律失常的診斷、治療和機(jī)制研究。

侯月梅(1959－)，女，漢族，教授，博士生導(dǎo)師。E－mail:houyuemei@sina.com