局部清潔聯(lián)合那他霉素治療真菌性角膜潰瘍15例療效觀察

張玉明，王芳芳，何 艷，韋育江

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，廣西 桂林 541001）

真菌性角膜潰瘍是一種致盲率很高的疾病，多由角膜外傷，尤其是植物性外傷后感染所致。近年來其發(fā)病率在我國明顯升高，主要與廣泛應(yīng)用廣譜抗生素及皮質(zhì)類固醇激素，或長期配戴角膜接觸鏡和免疫抑制劑的應(yīng)用有關(guān)。另外由于免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，器官移植和導(dǎo)管手術(shù)的廣泛開展及艾滋病的出現(xiàn)和傳播，也使得致病性真菌感染的幾率增加，因此真菌性角膜炎的發(fā)生率逐年升高[1]。目前受限角膜移植治療的供體不足，大部分患者仍主要使用藥物或藥物聯(lián)合羊膜移植等治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院自2005年3月-2010年4月收治真菌性角膜潰瘍患者33例，男20例，女13例；左眼15例，右眼18例；年齡15-76歲。有明確植物外傷史者22例，隱形眼鏡佩戴后外傷史者4例，角膜異物剔除術(shù)后3例，在他院用過抗生素和/或糖皮質(zhì)激素藥物者23例；病程7-30 d不等。

1.2 臨床分型[2]輕度：角膜潰瘍面積＜3 mm2，深度＜1/3角膜厚度，部分角膜水腫，無前房積膿，可見虹膜；中度：角膜潰瘍面積3-6 mm2，深度1/3-2/3角膜厚度，角膜水腫范圍較大，前房積膿，可見大部分虹膜；重度：潰瘍面積＞6 mm2，深度＞2/3角膜厚度，角膜混濁水腫，前房可見滲出物及積膿，虹膜及后部結(jié)構(gòu)窺不清。綜合組15例[3]中輕度2例，中度10例，重度3例；單純組18例中輕度2例，中度14例，重度2例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 33例中刮片檢查可見真菌菌絲者23例；真菌培養(yǎng)33例，有真菌生長者15例，其中念珠菌4例，鐮刀菌7例，酵母菌2例，曲霉菌2例。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 對33例真菌性角膜潰瘍患者（33只眼）進(jìn)行治療，其中15例（綜合組）進(jìn)行局部清創(chuàng)、碘酊燒灼、瞼板腺清潔，聯(lián)合局部滴用那他霉素滴眼液治療，18例（藥物組）單純予那他霉素治療。所有治療在征得我院倫理委員會的批準(zhǔn)，并經(jīng)患者或其家屬的知情同意后開展。具體方法為：①局部清創(chuàng)：愛爾卡因滴眼液表面麻醉后行清創(chuàng)術(shù)，去除潰瘍表面附著的分泌物、壞死物等，5%碘酊燒灼潰瘍面，保留2 min后用0.9%生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。清創(chuàng)術(shù)輕度者每周1次，中重度者3-5 d 1次;②瞼板腺清潔：使用手術(shù)刀片或注射針頭側(cè)刃輕輕去除瞼板腺開口處的凝固瞼脂，用手指或棉簽輕輕按摩瞼板腺，用棉簽清除擠出的瞼脂，直至基本沒有瞼脂再被擠出。觀察瞼板腺情況，如有瞼板腺阻塞，可反復(fù)進(jìn)行。對于疼痛劇烈的患者，可在愛爾卡因滴眼液表面麻醉后進(jìn)行；③那他霉素滴眼液點(diǎn)眼：開始劑量為每次1滴，每1-2 h 1次，滴入結(jié)膜囊內(nèi)。3-4 d后改為每次1滴，每天6-8次。同時(shí)使用重組人表皮生長因子滴眼液及重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子眼用凝膠促進(jìn)角膜上皮生長，炎癥反應(yīng)嚴(yán)重者加用復(fù)方托吡卡胺眼液活動(dòng)瞳孔。

1.4.2 療效標(biāo)準(zhǔn) ①治愈：角膜潰瘍面修復(fù)，熒光素染色陰性，癥狀體征消失；②好轉(zhuǎn)：角膜潰瘍面縮小，癥狀體征好轉(zhuǎn)；③無效：病灶無變化或加重，角膜潰瘍穿孔或行角膜移植術(shù)均屬無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 治療效果對比采用SPSS13.0軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

兩組治療結(jié)果對比見表1。兩組結(jié)果比較，綜合組獲得了更好的效果。兩組中、重度患者總體療效對比P值均＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，綜合組治療效果較好。

表1 兩組治療效果對比（例）

3 討論

真菌性角膜潰瘍是致盲性眼病之一，該病首先由Leber于1878年報(bào)道，百余年來對該病的認(rèn)識日益深入。一般認(rèn)為真菌屬于機(jī)會性致病菌，其感染必須有幾個(gè)條件，即病原菌的存在、局部屏障作用被破壞，以及機(jī)體免疫力的降低[4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，70多種真菌可引起真菌性角膜炎，常見的角膜致病菌僅集中于少數(shù)的種、屬。不同國家、地區(qū)以及不同年代，常見致病真菌的菌種存在差異。我國發(fā)表的角膜炎致病真菌菌種的調(diào)查報(bào)告顯示[5-6]，絲狀真菌是我國真菌性角膜炎的主要致病菌，近年來發(fā)病率有顯著上升趨勢，其中鐮刀菌屬和曲霉菌屬占73.6%[7-8]。由于取材、培養(yǎng)技術(shù)等方面的限制，真菌培養(yǎng)的陽性率不高。Sun等[9]對不同來源的2179例眼部標(biāo)本的總培養(yǎng)陽性率為31.25%，角膜標(biāo)本培養(yǎng)陽性率為34.85%；而敏感藥物排序依次為那他霉素、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑。

對真菌在角膜內(nèi)的生長特點(diǎn)，一般認(rèn)為真菌沿角膜板層水平蔓延，且可垂直穿通角膜板層向前向后擴(kuò)展；多數(shù)病例角膜潰瘍表面缺乏真菌，少數(shù)見菌絲廣泛生長，聚集形成位于角膜表面的菌絲體[10]。劉敬等[11]研究發(fā)現(xiàn)白色念珠菌在角膜內(nèi)多垂直生長，煙曲霉菌斜行生長，茄病鐮刀菌在角膜內(nèi)多平行于板層生長，由此推測，白色念珠菌性角膜炎的早期真菌主要在角膜表層，涂片易為陽性。藥物與真菌的接觸面大，治療效果可能較好；茄病鐮刀菌菌絲平行于角膜板層，形成菌絲灶，刮片陽性率高。晚期藥物難以滲透入角膜內(nèi)，療效不佳；曲霉菌性角膜炎的真菌菌絲多在中深基質(zhì)層，表層見少量死亡菌，涂片診斷結(jié)果陽性時(shí)，培養(yǎng)可能陰性。由于菌絲多位于中深基質(zhì)層，藥物治療效果可能不佳。兩組對輕度患者的治療有效率均為100%，而對中、重度治愈率不高，說明在疾病早期、真菌位于角膜表層時(shí)，疾病易于控制，提醒我們對于此類患者，應(yīng)盡量早期、規(guī)律地治療。

那他霉素是從鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出的四烯類抗生素，其作用機(jī)制主要通過和真菌胞漿膜上的固醇結(jié)合，在膜上形成微孔，從而改變膜的通透性使胞內(nèi)容外滲，起到抑菌或殺菌的作用。在混懸液中，藥物顆粒與潰瘍表面壞死物發(fā)生粘連而形成白色膜狀物，可保留于穹窿部而使藥效延長。由于它不溶于水，角膜通透性差，因此對角膜深層感染療效較差?？梢杂^察到，無論是綜合組還是單純藥物組，輕、中度患者的治療效果都明顯優(yōu)于重度患者。另外應(yīng)當(dāng)注意到的是，近年來出現(xiàn)了一些應(yīng)用納他霉素治療無效的報(bào)道[12-13]。

藥物燒灼角膜潰瘍，可以使表面壞死細(xì)胞脫落，內(nèi)部的微生物并一起被殺滅，故有殺菌作用[14]。此外，藥物可刺激正常細(xì)胞，改善新陳代謝與血液循環(huán)，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生。5%碘酊是一種強(qiáng)殺菌劑，穿透力較強(qiáng)，能滲入組織深層，殺死潰瘍處的微生物，局部應(yīng)用效果直接可靠。當(dāng)高濃度碘酊直接用于病灶時(shí)，微量酒精立即揮發(fā)，碘離子沉著，并向基質(zhì)滲透，菌絲迅速受到破壞，潰瘍壞死組織脫落，膠原纖維增殖、修復(fù)，促進(jìn)角膜潰瘍愈合[15]。有研究表明碘酊對各類型真菌敏感率達(dá)100%[16]，故常被用于各類頑固性角膜潰瘍。對比兩組的治療效果，可以發(fā)現(xiàn)對中、重度患者，綜合組的治療效果明顯優(yōu)于單純藥物組，考慮與碘酊可以向基質(zhì)滲透有密切關(guān)系。但使用碘酊進(jìn)行角膜潰瘍燒灼時(shí)應(yīng)當(dāng)注意：(1)若角膜表面有水液，可使藥液彌散，傷及正常角膜，燒灼前應(yīng)保持角膜表面干燥；(2)恢復(fù)期的角膜潰瘍或已形成瘢痕者，不可再用藥物燒灼，必要時(shí)可用熒光素液或熒光條染色，顯示病灶部位；(3)燒灼只限于涂布潰瘍面而不能觸及正常角膜組織。

生理狀態(tài)下，瞼板腺通過合成和分泌脂質(zhì)，減少淚液蒸發(fā)，促進(jìn)淚膜穩(wěn)定性。瞼板腺與角膜潰瘍的關(guān)系尚未見報(bào)道，但我們觀察到：角膜潰瘍患者，瞼脂分泌明顯較常人旺盛（見圖1），病程短者為1-2級，病程長者可出現(xiàn)3-4級[17]。

圖1 瞼板腺開口堵塞

對角膜潰瘍的患者施行瞼板腺清潔后，患者角膜刺激征減輕，且部分角膜炎癥控制、但角膜上皮難以愈合者，施行瞼板腺清潔后角膜上皮愈合加速。我們的推測為：當(dāng)角膜發(fā)生潰瘍時(shí)，局部劇烈的炎癥反應(yīng)波及瞼結(jié)膜及球結(jié)膜以及瞼板腺，瞼緣充血明顯，瞼板腺受到刺激過度分泌脂質(zhì)，而分泌的瞼脂在病理狀態(tài)下發(fā)生變性，形成脂滴或結(jié)晶樣物質(zhì)，可以對新生的角膜上皮形成機(jī)械摩擦，妨礙角膜上皮修復(fù)；另一方面，脂質(zhì)排出不暢也可使瞼板腺管阻塞，進(jìn)一步加重局部的組織充血等。當(dāng)去除瞼脂后，對新生的角膜上皮的機(jī)械摩擦因素消除，有利于角膜上皮修復(fù)。

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