腫瘤壞死因子拮抗劑治療炎性關(guān)節(jié)炎與患者冬季上呼吸道感染的相關(guān)研究

趙志英 馬莉莉 姜林娣

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕內(nèi)科,上海 200032)

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)在風(fēng)濕病炎性病變和損傷中起著重要的作用。近10余年,TNF拮抗劑的應(yīng)用越來越廣泛,目前主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)等。然而,許多研究提示其免疫抑制作用可能會使感染的風(fēng)險增加。本研究通過對應(yīng)用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)拮抗劑及未用或既往用過但已停用的患者進(jìn)行為期5個月的隨訪,分析冬季發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險是否增加,從而為指導(dǎo)更合理應(yīng)用TNF拮抗劑及治療期間是否需要預(yù)防感染提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年9月—2010年1月在本院風(fēng)濕免疫科門診及住院患者60例。AS患者符合修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)(1984年),RA患者符合美國風(fēng)濕病協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)(1987年),其他疾病均符合相應(yīng)的國際或國內(nèi)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將患者分為A、B兩組,A組為自2009年9月開始或持續(xù)接受TNF拮抗劑治療至今的患者,共29例,其中男性13例,女性16例;平均年齡41±17(15～67)歲;病程88±81(6～300)個月;有葡萄膜炎1例,髖關(guān)節(jié)受累8例,AS 20例、RA 9例。B組為從未應(yīng)用或2009年9月起已經(jīng)停用TNF拮抗劑治療的患者,共31例,其中男性17例,女性14例;平均年齡42±18(18～77)歲;AS 14例、RA 3例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡7例、多發(fā)性大動脈炎3例、多發(fā)性肌炎/皮肌炎 2例、成人Still病 1例、肺間質(zhì)病變1例,病程 30±46(1～240)個月;有葡萄膜炎 1例,髖關(guān)節(jié)受累6例,肺間質(zhì)病變5例。進(jìn)一步將B組分為兩個亞組,B1組為2009年9月前停用TNF拮抗劑的患者,共9例,男性2例,女性7例;平均年齡41±24(18～77)歲,病程46±75(1～240)個月;B2組為從未接受該治療的患者,共22例,其中女性 7例;平均年齡43±16(20～75)歲,病程24±26(2～120)個月。

1.2 治療藥物分析 在治療方面,A組患者予以腫瘤壞死因子拮抗劑治療,其中依那西普25例(每次25 mg,每周2次,皮下注射),英夫利昔單抗4例(每次 100～200 mg,第 0、2 、6 周各 1次,以后每8 周 1次);B組患者口服強(qiáng)的松治療,劑量每日 20～60 mg。兩組炎性關(guān)節(jié)炎患者并應(yīng)用甲氨蝶呤(M TX,每周 10～15 mg),或聯(lián)用柳氮磺胺吡啶、雷公藤、來氟米特中的1種或2種。

1.3 觀察指標(biāo) 治療期間檢測血免疫球蛋白(IgG 、IgA 、IgM)、T 細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8,CD19,NK)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及血常規(guī)(白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù))。于2010年2月初通過門診、住院或電話調(diào)查患者在2009年11月—2010年1月發(fā)生上呼吸道感染的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 以SPSS10.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或頻數(shù)表示,統(tǒng)計學(xué)方法包括配對t檢驗、秩和檢驗及 χ2檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況及臨床表現(xiàn) 在兩組患者在性別、年齡、病程上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 實驗室指標(biāo)比較(表1) A組與B組相比,A組CD4水平低于B組,A組的自然殺傷細(xì)胞(NK)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞計數(shù)水平均高于B組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。A組各項指標(biāo)與B1組的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),但是與B2組相比,A組的CD4水平低于B2組,A組的NK、CRP、白細(xì)胞計數(shù)及血小板計數(shù)均高于B2組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 各亞組實驗室指標(biāo)的比較

2.3 上呼吸道感染隨訪情況 5個月的隨訪結(jié)果顯示,A組患者發(fā)生上呼吸道感染共10例,頻數(shù)13次;B組發(fā)生上呼吸道感染共9例,頻數(shù)11次,其中B1組3例,B2組6例。A組與各亞組上呼吸道感染發(fā)生率均無顯著差異(P＞0.05)。且A、B組因上呼吸道感染采用靜脈用藥情況亦無顯著差異(P=0.57)。

3 討 論

自1993年發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子拮抗劑可抑制與風(fēng)濕病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)的致炎細(xì)胞因子TNF后[1],其于1998年被首次批準(zhǔn)應(yīng)用于RA的治療[2],其治療RA、AS等風(fēng)濕病的療效也已得到肯定[3-6]。TNF是機(jī)體產(chǎn)生的一種重要的生理介質(zhì),參與炎癥和免疫應(yīng)答。RA和AS患者滑液中TNF的水平顯著升高,在關(guān)節(jié)破壞和病理性炎癥中起重要作用。因此,TNF拮抗劑在緩解病情進(jìn)展和減輕癥狀方面顯示出了明顯的療效。目前,我國應(yīng)用的腫瘤壞死因子拮抗劑主要有兩種,即依那西普和英夫利昔單抗。依那西普是注射用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白,可競爭性抑制TNF結(jié)合至細(xì)胞表面的TNF受體;英夫利昔單抗是抗 TNF-α IgG1κ同型鏈單克隆抗體,可高親和性地結(jié)合可溶的及膜結(jié)合的TNF-α,從而減少TNF-α和受體的結(jié)合。

理論上講,TNF既是重要的炎性細(xì)胞因子,又是機(jī)體對抗感染的重要的固有免疫因子,如果TNF受到過度抑制,則可能發(fā)生一些不良反應(yīng),特別是增加發(fā)生感染的概率。大量臨床試驗顯示TNF拮抗劑最常見的不良反應(yīng)是繼發(fā)感染,特別是呼吸系統(tǒng)感染[7-8],甚至出現(xiàn)敗血癥及死亡。Askling等[9]報道,RA患者容易患結(jié)核病,而RA患者在接受TNF拈抗劑治療后,其發(fā)生結(jié)核病的危險是不接受TNF拮抗劑治療RA患者的4倍。Crum等[10]報道的與TNF拮抗劑相關(guān)的感染案例中,患者發(fā)生了播散性結(jié)核、隱球菌性肺炎、肺炎鏈球菌性肺炎等。但目前在應(yīng)用TNF拮抗劑治療期間發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險相對較低。Klareskog等[11]報道的1項依那西普的長期安全性研究,在2054例來自歐洲和北美患者的長期隨訪中,需要住院和靜脈輸注抗菌藥物處理的感染率是每人每年0.04次,與安慰劑組感染率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

冬季是呼吸道感染的高發(fā)季節(jié),在普通人群中,上呼吸道感染的發(fā)生率明顯升高。正在接受TNF拮抗劑治療的風(fēng)濕病患者發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險可能更大,且更嚴(yán)重。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),同未接受TNF拮抗劑及曾經(jīng)接受過但已停用的患者相比,正在應(yīng)用TNF拮抗劑治療的患者發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險并未增加,且無一例患者發(fā)生嚴(yán)重感染。而靜脈用藥情況在各組間亦無顯著差異。說明應(yīng)用TNF拮抗劑不增加上呼吸道感染的風(fēng)險。

TNF拮抗劑為風(fēng)濕病患者的治療帶來了新的治療手段,本研究提示相對于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及甲氨喋呤(MTX)治療的患者,TNF拮抗劑引起上呼吸道感染的風(fēng)險并未增加。

1 Elliot MJ,M aini RN,Feldmann M,et al.Treatmentof rheumatoid arthritis with chimeric monoclonalantibodies to tumor necrosis facto r alpha[J].Arthritis Rheum,1993,36(12)：1681-1690.

2 Wong M,Ziring D,Korin Y,et al.TNF-αblockadein human diseases：mechanisms and future directions[J].Clin Immunol,2008,126(2)：121-136.

3 Maini R,St Clair EW,Breedveld F,et al.Infliximab(chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonalantibody)versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate：a randomizedphase III trial.AT T RACT Study Group[J].Lancet,1999,354(9194)：1932-1939.

4 Brandt J,Khariouzov A,Listing J,et al.Six-month results of a double-blind,placebo-eontrolled trial of etanereept treatment in patients with active ankylosing spondy litis[J].ArthritisRheum,2003,48(6)：1667-1675.

5 Donahue KE,Gartlehner G,Jonas DE,et al.Systematic review：comparativeefectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis[J].Ann Intern Med,2008,148(2)：124-134.

6 Braun J,Brandt J,Listing J,et al.Longterm efficacyand safety of infliximab in the treatment of anky losing spondylitis：anopen,observational,extension study of a three-month,ran-domized,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2003,48(8)：2224-2233.

7 Sfriso P,Salaffi F,Montecuccoc M,et al.M onitorNet：the I-talian multi-centre observational study aimed at estimating the risk/benefit profile of biologic agents in real-world rheumatology practice[J].Reumatism,2009,61(2)：132-139.

8 Katikireddi VS,Whittle SL,Hill CL,et al.Tumour necrosis factor inhibito rs and risk of seriousinfection in rheumatoid arthritis[J].International Journal of Rheumatic Diseases,2010,13(1)：12-26.

9 Askling J,Fored CM,Brandt L,et al.Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated withtumor necrosis factor antagonists in Sweden[J].Arthritis Rheum,2005,52(7)：1986-1992.

10 Crum NF,Ledeman ER,Wallace M R.Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists[J].M edicine(Baltimore),2005,84(5)：291-302.

11 Klareskog L,Lundberg I.Future treatment of rheumatism.A compromise in the game between inflammation and infections[J].Lakaaidningen,2000,97(1-2)：30-33.