沙利度胺聯(lián)合V AD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤近期療效觀(guān)察

高 松

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院血液科,上海 200540)

多發(fā)性骨髓瘤(multipe myeloma,MM)是一種骨髓單克隆漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤疾病,約占全部惡性腫瘤的1%,血液惡性腫瘤的10%。隨著社會(huì)的老齡化和整體診斷水平的提高,MM發(fā)病率在逐年上升;因患者發(fā)病年齡大,以往用的標(biāo)準(zhǔn)化方案治療的緩解率不高,復(fù)發(fā)率高,難治或多發(fā)耐藥,一直困擾著臨床醫(yī)師對(duì)治療方案的選擇。研究[1]發(fā)現(xiàn),沙利度胺(thaliclomide)具有抑制腫瘤血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用,對(duì)MM具有抗腫瘤活性。根據(jù)文獻(xiàn)[2]我們采用沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案治療初治MM患者以期提高臨床療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2004年8月—2008年10月我院收治的初治MM患者37例,全部患者均符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],隨機(jī)分成2組：沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案為治療組(20例)患者,單用VAD化療方案為對(duì)照組(17例),兩組患者在年齡、男女比例、病情等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),臨床資料見(jiàn)表1。

表1 37例初治MM患者臨床資料

1.2 治療方法 對(duì)照組單用VAD化療方案：長(zhǎng)春新鹼0.5 mg?d-1,第1～第4天靜脈滴注,阿霉素10 mg?d-1,第1～第4天靜脈滴注,地塞米松40 mg?d-1,第1～4天分次口服;每28 d為1個(gè)療程。用地塞米松時(shí)給予質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)胃黏膜。治療組用VDA化療方案聯(lián)合沙利度胺：沙利度胺起始劑量100 mg?d-1,分早晚口服,每周遞增100mg,最大劑量400mg?d-1。兩組均治療3個(gè)療程。同時(shí)輔以抗感染、對(duì)癥及支持治療。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 化療期間每周檢查2次血常規(guī)和肝腎功能、血電解質(zhì)、血糖,每2周檢查血、尿β2微球蛋白、血免疫球蛋白、蛋白電泳、血乳酸脫氫酶、尿本周氏蛋白,每月復(fù)查骨髓象;治療3個(gè)療程后評(píng)定療效。治療期間觀(guān)察兩組不良反應(yīng),包括感染、便秘、嗜睡、指端麻木、水腫等。

1.4 療效評(píng)定 參照張之南主編的血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 觀(guān)察指標(biāo)的組間比較行t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效 治療組中9例患者達(dá)到部分緩解,7例患者進(jìn)步,4例患者無(wú)效,總有效率為80%;對(duì)照組中5例部分緩解,3例進(jìn)步,9例無(wú)效,總有效率為47.1%。兩組療效比較有顯著差異(P＜0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 治療組總感染率為30%,對(duì)照組總感染率為 29.4%,兩組比較無(wú)顯著差異 (P＞0.05),見(jiàn)表2。其他不良反應(yīng),見(jiàn)表3。

表2 兩組感染情況比較[例(%)]

治療組便秘、嗜睡、指端麻木的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組,兩組相比有顯著差異(P＜0.01)。兩組粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率無(wú)顯著差異(P＞0.05)見(jiàn)表3。以上各種不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥、抗炎治療,沙利度胺減量或?qū)⑸忱劝犯脑谒胺煤?均減輕或消失。

表3 兩組其他不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

沙利度胺為谷氨酸衍生物,化學(xué)名稱(chēng)為N-(2,6—二氧-3-派啶基)-鄰苯二甲酸亞胺。商品名又稱(chēng)反應(yīng)停。文獻(xiàn)[4]報(bào)道初治MM患者對(duì)沙利度胺的反應(yīng)率為36%。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以抑制腫瘤的血管增生,促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡,通過(guò)免疫調(diào)節(jié)減低腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血管腫瘤壞死因子受體(STNFR)產(chǎn)生,下調(diào)IL-6,增強(qiáng)被 IL-6抑制的地塞米松的抗腫瘤作用,下調(diào)T細(xì)胞表面黏附分子和降低外周血CD4：CD8淋巴細(xì)胞比例。它為MM的治療提供了一個(gè)新方法,提高了MM的緩解率和延長(zhǎng)了MM患者的生存時(shí)間。本研究結(jié)果表明,沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案治療初治MM的近期療效明顯優(yōu)于單用VAD化療方案,兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。同時(shí),未增加感染機(jī)會(huì)(P＞0.05)。

沙利度胺治療MM的適宜劑量尚在摸索中,文獻(xiàn)[7]報(bào)道采用沙利度胺200 mg?d-1起始劑量,每2周增加200 mg,直至800 mg?d-1或不能耐受為止,但不良反應(yīng)大,耐受性差,與用小劑量治療比較療效無(wú)有明顯的差別。也有文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道采用小劑量沙利度胺(50～200 mg?d-1)治療MM獲得了相似的療效,且不良反應(yīng)較輕,患者均能耐受。本研究中大多數(shù)患者不能耐受大劑量沙利度胺,最大劑量為400 mg?d-1(僅1例),大多數(shù)患者所用劑量為200～300 mg?d-1,但結(jié)果顯示,中小劑量沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案治療MM的效果令人滿(mǎn)意。

沙利度胺常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭暈、乏力、嗜睡、便秘、惡心和食欲減退、四肢感覺(jué)異常、水腫、血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺的不良反應(yīng)主要是便秘、嗜睡和指端麻木,與對(duì)照組相比有顯著差異(P＜0.01)。沙利度胺對(duì)骨髓無(wú)明顯毒性作用。未發(fā)現(xiàn)動(dòng)、靜脈血栓情況,可能與應(yīng)用劑量較小及觀(guān)察病例數(shù)較少有關(guān)。通過(guò)調(diào)整劑量和服用時(shí)間,給予相應(yīng)的對(duì)癥治療后所有不良反應(yīng)可以減輕和消失,基本不影響治療。

綜上所述,沙利度胺作用機(jī)制不同于化療藥物且無(wú)骨髓毒性,中小劑量沙利度胺的不良反應(yīng)輕微,患者易接受。中小劑量的沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤具有療效高、耐受性好等優(yōu)點(diǎn),為臨床治療提供了新思路,特別為經(jīng)濟(jì)落后、地處偏遠(yuǎn)的患者提供了價(jià)廉、療效較好的治療方法,值得在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

1 Cool RM,Herrnrton JD.T halidomide for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma[J].Pharmacotherapy,2002,22(8)：1019-1928.

2 Zervas K,Dimoponlos MA,Hatzicharissi E,et al.Primary treatment of multiple myeloma with thalidomide,vincristine,liposomal doxorubicin and dexamethasone(T-VADdoxil)：a phaseⅡ multicenter study[J].Am Oncol,2004,15(1)：373-380.

3 張之南,沈悌.主編.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第 2版.北京：科學(xué)出版社,1998：171-175.

4 Weber D,Rankn K,Gavno M,et al.Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2003,21(1)：16-19.

5 武佐鵬,沈志祥.反應(yīng)停治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè),2002,29(1)：71-73.

6 Cuzick J.Epidemiology of multiple myeloma[A].In：Delamore IW.Multiple Myeloma and Other Paraproteinaemias[M].Edinburgh：Churchicll Livingstone.2006：49.

7 朱興虎,魏旭東,高全立,等.沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀(guān)察[J].白血病?淋巴瘤,2006,15(1)：48-49.

8 Lelen X,Magro L,Fawaz A,et al.Efficacy of a lowdose of thalidomide in advanced multiple myeloma[J].Blcod,2002,100(4)：1519.

9 姜雪,蔡則驥,高松.反應(yīng)停抗腫瘤機(jī)制及治療多發(fā)生骨髓瘤現(xiàn)狀[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2003,10(5)：796-798.