ERK 信號通路在神經(jīng)細胞命運中的雙重角色

修光輝綜述 王廷華審校

(昆明醫(yī)學院神經(jīng)科學研究所,昆明650031)

細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracelluar signal-regulated kinase,ERK)是細胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,1986年由Sturgill等首先報導,最初其名稱十分混亂,曾根據(jù)底物蛋白稱之為 MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。此后,由于發(fā)現(xiàn)其具有共同的結(jié)構(gòu)和生化特征,被命名為M APK。近年來,隨著不同MAPK家族成員的發(fā)現(xiàn),又重新改稱為ERK。ERK是MAPK家族中最先被發(fā)現(xiàn)并被人們了解最多的成員,主要包括兩種異構(gòu)體,ERK1和ERK2(分別為p44MAPK和p42MAPK),分子量分別為44,000和42,000,兩者的同源性為85%,而它們與底物結(jié)合的區(qū)域同源性越更高,統(tǒng)稱為 ERK1/2。ERK信號轉(zhuǎn)導通路存在于大多數(shù)細胞內(nèi),并將細胞外刺激信號轉(zhuǎn)導至細胞及其核內(nèi),引起一系列細胞生物學反應,如細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等[1-2]。近來,ERK信號通路在細胞凋亡過程中發(fā)揮著雙重的作用越來越被重視。

1 經(jīng)典的ERK信號通路的組成及功能

在哺乳類細胞中已發(fā)現(xiàn)存在著三條并行的MAPK信號通路,分別為 ERK信號通路、JN K/ SAPK通路和p38MAPK通路,其中最為經(jīng)典的則是ERK信號通路[3-4]。

經(jīng)典ERK信號途徑大部分是Ras(rat sarcoma,Ras)依賴途徑。Ras是一種原癌基因ras表達的蛋白質(zhì),控制MAPK激酶鏈,被稱為控制生長和分化的信號途徑的分子開關(guān)[5]。即活化的受體通過一系列磷酸化活化G蛋白,再經(jīng)過Ras進一步激活三種信號轉(zhuǎn)導激酶[6]:MA PK,原癌基因表達產(chǎn)物Raf-1,核糖體 S6蛋白激酶 (ribosomal S6 kinase, RSK)。它們對應答細胞基因表達的調(diào)節(jié)極為重要,尤其是MA PK是此信號通路的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)換激酶。其轉(zhuǎn)導途徑過程大致如下:細胞信號與細胞膜上的特異性受體結(jié)合后,受體形成二聚體,二聚化的受體使其自身酪氨酸激酶磷酸化而被激活,激活的酪氨酸又與位于胞膜上的生長因子受體結(jié)合蛋白2 (grow th facto r recep tor-bound p rotein 2,Grb2)的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合,而 Grb2的SH3結(jié)構(gòu)域則同時又與鳥苷酸交換因子 SOS(Son of Sevenless,SOS)結(jié)合,后者使小分子鳥苷酸結(jié)合蛋白Ras的GDP解離而結(jié)合GTP,從而激活Ras,激活的Ras進一步與絲/蘇氨酸蛋白激酶 Raf-1的氨基端結(jié)合,通過未知機制激活Raf-1,Raf-1可磷酸化 M EK(MAPK kinase,MAPKK)上的二個調(diào)節(jié)性絲氨酸,從而激活M EK,M EK為雙特異性激酶,可以使絲/蘇氨酸和酪氨酸發(fā)生磷酸化,最終高度選擇性地激活ERK1/2[7]。經(jīng)典ERK信號轉(zhuǎn)導通路傳遞過程概括為:細胞外信號→細胞受體→Grb2-sos→Ras-GTP→Raf→M EK→ERK1/2→轉(zhuǎn)錄因子→相關(guān)基因表達→細胞增生、轉(zhuǎn)化。此外,ERK信號途徑也與其他信號途徑之間也可形成交聯(lián),從而發(fā)生相互聯(lián)系[8]。

2 ERK信號通路的作用機制

ERKs為脯氨酸導向的絲/蘇氨酸激酶,可以磷酸化與脯氨酸相鄰的絲/蘇氨酸。在絲裂原刺激后, ERKs接受上游的級聯(lián)反應信號,可以激活胞漿內(nèi)的下游底物,也可以直接轉(zhuǎn)位進入細胞核。因此, ERKs不僅可以磷酸化胞漿蛋白如RSK、MN K和PLA 2等,而且可以磷酸化一些核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子如cfos、c-Jun、Elk-1、A TF2和c-myc等,從而參與細胞增殖、分化、凋亡的調(diào)控。其主要機制有:①ERK調(diào)節(jié)c-fos:c-fos基因被稱為即刻早期反應基因 ( immediate early genes,IEG),可作為“分子開關(guān)”或“第三信使”來控制下游基因程序,這些下游程序指導形成最終表達的蛋白質(zhì)。一旦c-fos下游基因程序被啟動,c-fos基因即關(guān)閉,故它在基因表達過程中至關(guān)重要[9]。ERK激活后,激活MAPK家族成員,進而激活RSK,引起MAPK/cAM P反應元件結(jié)合蛋白 (cAM P response element blinding p rotein, CREB)磷酸化激活并轉(zhuǎn)錄到核內(nèi),與cAM P反應元件 (cAM P response element,CRE)結(jié)合,激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)c-fos、SRF、Jun-B和Bcl-2等的表達,這些蛋白質(zhì)通過抑制凋亡和促進細胞分化,再生,損傷后修復等促進神經(jīng)元的存活[10]。②ERK調(diào)節(jié)c-Jun:ERK激活后,經(jīng)過一系列級聯(lián)反應激活ASK,然后激活Jun氨基末端激酶 (Jun N-teminal kinase,JN K),JN K一旦被激活,即從胞漿轉(zhuǎn)移至核內(nèi),引起一系列級聯(lián)反應,導致c-Jun等轉(zhuǎn)錄因子的激活[11]?；罨腸-Jun可聚合成同源二聚體或與c-fos聚合成異源二聚體形成活化蛋白-1(activato r p rotein-1,AP-1)復合物,而后AP-1再與其靶DNA相結(jié)合激活下游基因。③ERK調(diào)節(jié)Elk-1:ERK直接轉(zhuǎn)位到細胞核,引起轉(zhuǎn)錄因子 Elk-1的磷酸化, Elk與血清反應因子 (serum response factor,SRF)和血清反應元件 (serum response element,SRE)復合物相互作用,啟動即刻早期基因c-fos的轉(zhuǎn)錄,進而產(chǎn)生促進細胞生長,發(fā)育,分化,再生及存活所需的結(jié)構(gòu)和功能蛋白;或者通過JN K對轉(zhuǎn)錄因子Elk-1氨基端得某些氨基酸位點磷酸化而使其激活,活化后的Elk-1可進一步激活c-fos轉(zhuǎn)錄因子共同啟動轉(zhuǎn)錄,促進神經(jīng)元存活。④ERK調(diào)節(jié)A TF2:通過JN K活化c-Jun增加活化轉(zhuǎn)錄因子 2(activating transfaction factor 2,A TF2),與c-Jun一樣,A TF2也可結(jié)合到AP-1元件啟動轉(zhuǎn)錄[12]。⑤ERK調(diào)節(jié)c-m yc和P53:JN K被認為與一些凋亡相關(guān)蛋白的磷酸化有關(guān),ERK通過JN K磷酸化c-myc激活,發(fā)揮與凋亡相關(guān)的作用[13]。此外,ERK還可以磷酸化ERK通路的上游蛋白如 NGF受體、SOS、Raf-1、M EK等,進而對該通路進行自身的負反饋調(diào)節(jié)[14]。

3 ERK信號轉(zhuǎn)導通路的調(diào)節(jié)

ERK被細胞外刺激激活后,其活性增高持續(xù)時間的長短決定著細胞對刺激的反應形式:ERK的短暫激活導致細胞增殖,而ERK的持續(xù)激活則導致細胞的死亡。因此,ERK的滅活與其被激活同樣重要,而且也是受到嚴格調(diào)控的。ERK調(diào)節(jié)位點的絲/蘇氨酸及酪氨酸殘基被其上級雙重特異性激酶磷酸化激活,一組雙重特異性蛋白磷酸酶可使同樣位點的蘇/絲氨酸及酪氨酸殘基去磷酸化,從而滅活ERK[15-16]。目前已知的雙特異性磷酸酶有:M KP-1 (CL100)、M KP-2、hvH3、hvH5、PAC-1、M KP-3、PP2A、Pst-1、Pst-2。ERK的滅活隨其在細胞中的位置不同,由不同的磷酸酶滅活。PP2A、Pst-1、Pst-2可迅速滅活胞漿中的ERK。持續(xù)的ERK的激活,常伴有ERK轉(zhuǎn)位到核,此時核中的ERK由位于細胞核中的雙特異性磷酸酶M KP-1、PAC-1等滅活。不同的ERK為不同的雙特異性磷酸酶選擇性滅活。此外,ERK的抑制劑PD98059和 U 0126不僅能抑制ERK,也能抑制 M EK從而抑制 ERK的功能[17-18]。

4 ERK通路與神經(jīng)細胞存活

ERK信號途徑是神經(jīng)科學領(lǐng)域中重要的信號途徑,在大量研究中,發(fā)現(xiàn) ERK通路是神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的存活、增殖、分化、抑制凋亡的生物學特性的主要作用機理之一[19]。目前對其激活過程及生物學意義已有了較深入的認識,大部分神經(jīng)營養(yǎng)因子受體,特別是受體酪氨酸激酶(RTK)、G蛋白偶聯(lián)的受體,和部分細胞因子的受體,都可激活ERK信號轉(zhuǎn)導途徑[20],從而發(fā)揮促進神經(jīng)元存活,增殖,抑制凋亡的作用。ERK信號通路在神經(jīng)生長因子介導的細胞增殖過程中發(fā)揮重要作用已經(jīng)為人們所公認,其激活、失活和抑制 ERK信號轉(zhuǎn)導在細胞增殖和存活中發(fā)揮著重要的作用。但是ERK通路在神經(jīng)細胞死亡中的直接作用,越來越受到了研究人員的關(guān)注,正呈方興未艾之勢。

5 ERK通路與神經(jīng)細胞死亡

5.1 ERK通路與神經(jīng)細胞死亡模型

神經(jīng)細胞死亡是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展中的常見現(xiàn)象,更是所有神經(jīng)變性疾病的主要標志。在神經(jīng)細胞死亡過程中,來源于胞膜、胞漿、線粒體或胞核內(nèi)的死亡信號發(fā)揮著重要作用,它們以瀑布式蛋白反應促使一種凋亡式的細胞死亡,包括DNA的斷裂和細胞的皺縮[21]。各種細胞死亡模型被發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)機能紊亂或腦卒中的模型當中,例如在AD(A lzheimer’s disease,AD)中的基底前腦的膽堿能神經(jīng)元和PD(Parkinson’s disease,PD)中紋狀體系統(tǒng)的多巴胺神經(jīng)元大量細胞受損死亡,ERK信號在其中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[22]。此外,研究表明在腦缺血模型中也發(fā)現(xiàn)了ERK的激活介導了神經(jīng)細胞的大量死亡[23-24]

在以往的研究中,M APK三條信號中JN K和P38促進細胞死亡,而 ERK抑制細胞死亡[25]。然而,這種觀點已經(jīng)太過簡單化了。大量研究表明,在體內(nèi)外的神經(jīng)細胞死亡模型中,ERK的激活發(fā)揮著促進細胞死亡的作用。Bhat[26]最早發(fā)現(xiàn)在少突膠質(zhì)細胞株CG4 H2O2誘導死亡模型中發(fā)現(xiàn)ERK促進細胞死亡。Stanciu等[27]在谷氨酸誘導的細胞死亡模型中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞的死亡可被 ERK抑制劑所阻斷。de Bernardo等[28]發(fā)現(xiàn)ERK信號促進細胞死亡與ROS(reactive oxygen species)的激活有關(guān)。這種現(xiàn)象同樣被大量發(fā)現(xiàn)在腦損傷和腦缺血的模型中[29-30]。這些發(fā)現(xiàn)說明了在這些死亡模型中 ERK信號途徑被激活,促進了神經(jīng)細胞的死亡,而抑制ERK信號的激活則阻斷了神經(jīng)細胞的死亡,而這種神經(jīng)細胞的大量死亡,可能聯(lián)系著ERK信號激活了大量的ROS或其他有害刺激的產(chǎn)生。

5.2 ERK信號促進細胞死亡的機理

ERK信號促進細胞死亡是近些年研究中重要發(fā)現(xiàn),也是未來研究的重點與難點。研究發(fā)現(xiàn),在細胞中由ROS介導的氧化應激誘導著ERK的激活,并且被大量報道,其中也包括神經(jīng)細胞[31]。這些報道中發(fā)現(xiàn)氧化應激介導的細胞死亡需要的是持續(xù)的ERK信號的激活。持續(xù)的ERK信號激活促使了細胞的死亡,而短暫的ERK信號激活促使了細胞的存活[32]。也有研究發(fā)現(xiàn),僅僅是單純的ERK的持續(xù)激活也是不夠的,還依賴于ERK激活的強度[33],加入的神經(jīng)營養(yǎng)因子[34],這說明持續(xù)的ERK激活協(xié)同了其他的信號或細胞元件促使了細胞的死亡或者通過還不清楚的機制來征募不同的下游分子來促進細胞存活還是細胞死亡。

ROS介導 ERK的持續(xù)激活導致了細胞的死亡,其機理還不是很清楚。但是,研究發(fā)現(xiàn),ERK激活后一方面磷酸化胞漿底物,另一面進行核轉(zhuǎn)移。持續(xù)的ERK激活被發(fā)現(xiàn)都屬于ERK轉(zhuǎn)移進入核后,核轉(zhuǎn)入的ERK發(fā)揮著促進細胞死亡和調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[35-36],而且ERK這種促進細胞死亡方式并不是通過凋亡途徑[37]。凋亡途徑下的細胞死亡胞膜完整,核固縮,而ERK激活促進細胞死亡表現(xiàn)了壞死的胞膜損傷和凋亡樣核固縮。這種“壞死-凋亡”現(xiàn)象不能被caspases抑制劑所阻斷。在這種獨特的不依賴與caspases的細胞死亡中,ERK似乎扮演著關(guān)鍵的角色。此外,在一些不依賴caspases的促進死亡模型中,如 P物質(zhì)和它的受體,IL-1和其他的非凋亡形式的細胞死亡,也發(fā)現(xiàn)了ERK的激活,一些神經(jīng)營養(yǎng)因子誘發(fā)的神經(jīng)細胞死亡也是由ERK激活介導的[38-39]。這些說明了 ERK介導的神經(jīng)細胞死亡可能不是依賴于細胞的類型與刺激,而是源于細胞的死亡模型。Castro-Obregon等同樣發(fā)現(xiàn)定位到細胞核的 ERK激活促進細胞的死亡,而胞膜上ERK的激活并不能刺激細胞的死亡[38]。這暗示了定位到核的ERK調(diào)節(jié)了一些促死亡基因的表達,而胞膜上的激活的ERK則調(diào)節(jié)了這些促死亡基因的表達阻滯。

因此,ERK促進神經(jīng)細胞死亡是一種非凋亡式的細胞死亡,其機理可能聯(lián)系著ERK的多個激活子和效應子,它們之間有著復雜的相互作用和調(diào)節(jié),而ERK的核停留是其關(guān)鍵因素。

5 展望

ERK信號通路對神經(jīng)細胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)化和凋亡的重要調(diào)控作用,尤其是對神經(jīng)細胞的雙重作用,是影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病與神經(jīng)損傷的發(fā)生發(fā)展的重要因素。研究ERK信號通路與神經(jīng)疾病與神經(jīng)損傷的關(guān)系,對揭示神經(jīng)疾病與損傷的發(fā)病機制、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸,指導神經(jīng)疾病與損傷的治療有很大的幫助。雖然ERK信號通路在神經(jīng)細胞命運中扮演的雙重角色的機理還不甚清楚,但是ERK通路可能是神經(jīng)疾病與損傷的藥物治療的潛在靶點。對ERK進行有選擇性干預,從而影響神經(jīng)細胞的存活與死亡,達到治療神經(jīng)疾病和損傷的良好效果。我們相信,隨著研究的不斷深入,神經(jīng)系統(tǒng)復雜的調(diào)控和修復機制的逐漸闡明,一定會給神經(jīng)疾病與損傷的治療帶來曙光。

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