多西他賽聯(lián)合順鉑行食管癌新輔助化療的療效觀察

鄭春鵬 傅俊惠 徐建芳 吳智勇 王少洪 李卓毅

廣東省汕頭市中心醫(yī)院，中山大學(xué)附屬汕頭醫(yī)院腫瘤外科，廣東 汕頭 515031

食管癌在我國(guó)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，手術(shù)是目前治療食管癌的首選方法。早期食管癌的手術(shù)切除率高，療效較好，但多數(shù)食管癌患者就診時(shí)已為局部晚期，手術(shù)切除率低，治療效果不理想。因此，單一手術(shù)治療難以改變食管癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率多年徘徊不前的局面。如何提高食管癌患者的手術(shù)切除率和改善患者的長(zhǎng)期生存率成為目前亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，多西他賽單藥和聯(lián)合化療在進(jìn)展期食管癌治療中已顯示明顯的優(yōu)勢(shì)。本研究采多西他賽聯(lián)合順鉑行食管癌術(shù)前新輔助化療，與單純手術(shù)比較，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料 收集2007年3月—2009年 9月間在本院腫瘤外科住院，有手術(shù)切除適應(yīng)癥的T3N0M0、T2N1M0和T3N1M0期食管癌患者99例，隨機(jī)分為研究組（49例）和對(duì)照組（50例）。所有患者均經(jīng)纖維胃鏡檢查確診，經(jīng)肝臟B超、胸片等檢查，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究組（49例）：男性34例，女性15例；年齡35～69歲，中位年齡52歲；病理類(lèi)型，鱗癌39例，腺癌 10例；治療前臨床分期為Ⅱ期的有18 例（T3N0M010例，T2N1M08 例），Ⅲ期T3N1M031例。對(duì)照組（50例）行單純手術(shù)，其中男性32例，女性 18例；年齡37～73歲，中位年齡54歲，病理類(lèi)型，鱗癌41例，腺癌 9例，治療前臨床分期Ⅱ期的為20例（其中T3N0M013例，T2N1M07例），Ⅲ期T3N1M030例。所有99例病例均經(jīng)12個(gè)月以上門(mén)診隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)率為100%。

1.2 治療方法 研究組完成術(shù)前檢查即行術(shù)前新輔助化療，方案為：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，分4 d，第2～5天。每3周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程?；熃Y(jié)束后3周復(fù)查并行手術(shù)治療。對(duì)照組為完成術(shù)前檢查后即行手術(shù)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 研究組患者化療前后和對(duì)照組手術(shù)前均行食管鋇餐和胸部CT檢查，進(jìn)行臨床分期?；煰熜У脑u(píng)估采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（complete response，CR）為X線(xiàn)食管鋇餐造影和CT檢查顯示，食管部位腫瘤消失；部分緩解（partial response，PR）為食管部位腫瘤縮小50%以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）為食管部位腫瘤縮小<50%或增大<25 %；進(jìn)展（progressive disease，PD）為食管部位腫瘤增大25%以上?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）指CR+PR患者占全組患者的百分率。術(shù)后標(biāo)本通過(guò)病理診斷，評(píng)估化療對(duì)腫瘤病灶的影響。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率=淋巴結(jié)陽(yáng)性患者例數(shù)/總患者例數(shù)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度=發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)/總淋巴結(jié)數(shù)。比較2組病例手術(shù)切除率，術(shù)后1年的生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS 13.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，化療前后分期差異的比較，采用等級(jí)資料的秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存率差異比較用logrank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 新輔助化療療效 研究組與對(duì)照組患者在年齡、性別、病理類(lèi)型及臨床分期上，經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示2組患者具有可比性。研究組49例患者均順利完成2個(gè)療程的化療，無(wú)由化療引起的死亡病例；化療不良反應(yīng)包括：骨髓毒性、消化道反應(yīng)、肝腎功能的損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和脫發(fā)，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)反應(yīng)，均經(jīng)對(duì)癥處理后得到緩解，化療不良反應(yīng)可以耐受。2個(gè)療程后近期療效評(píng)價(jià)顯示，36例病例病灶有不同程度縮小，其中CR 6例，PR 23例，ORR為59.2%（29例），療效顯著。1例為化療后為PD，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移放棄手術(shù)。新輔助化療后再行臨床分期結(jié)果顯示，Ⅰ期（T1N0M0）6例，Ⅱ期25例（T2N0M07例，T3N0M09 例和T2N1M09例），Ⅲ期（T3N1M0）17例，Ⅵ期（T3N1M1）1例。經(jīng)與新輔助化療前比較，化療后患者的臨床分期明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 手術(shù)情況 研究組中除1例肝轉(zhuǎn)移外，共余48例患者行食管癌切除手術(shù)，手術(shù)切除率為100%（48/48），根治性切除率達(dá)95.8%（46/48）；研究組中，對(duì)化療敏感的患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)其腫瘤與正常組織間存在疏松的解剖間隙，手術(shù)難度降低。對(duì)照組中8例術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤外侵或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，僅行姑息性切除或術(shù)后發(fā)現(xiàn)食管殘端癌殘留，42例行食管癌根治性切除，根治性切除率為84%（42/50）。研究組和對(duì)照組根治性手術(shù)切除率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組中，術(shù)后1例發(fā)生吻合口瘺，3例傷口延期愈合，2例并發(fā)肺部感染；對(duì)照組中，術(shù)后1例傷口延期愈合，1例并發(fā)肺部感染，1例并發(fā)心律失常。經(jīng)比較，術(shù)后并發(fā)癥研究組較對(duì)照組多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 術(shù)后病理 研究組中鱗癌38例，腺癌10例，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞發(fā)生不同程度的變性、液化和壞死。瘤體內(nèi)纖維組織增生，小血管炎性閉塞和栓塞。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率34%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度11%，術(shù)后臨床病理完全緩解（pCR）的4例，對(duì)照組鱗癌41例，腺癌9例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率58%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度23%。2.4 術(shù)后生存情況 研究組術(shù)后1年生存率為85.7%（42/49），化療后獲得客觀緩解者有29例，這部分患者的術(shù)后1年生存率為100%（29/29），對(duì)照組患者術(shù)后1年生存率為82%（41/50）。Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示，研究組中接受新輔助化療后獲得客觀緩解的患者，和對(duì)照組患者1年的生存率，用Logrank檢驗(yàn)比較2者生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖1）。

圖1 29例新輔助化療后獲得客觀緩解患者（1 組）與50例對(duì)照組患者（2 組）的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of the cases acquired ORR after neo-adjuvant chemotherapy (group 1) and the control group (group 2)

3 討 論

手術(shù)是食管癌的主要治療手段，但手術(shù)后5年生存率僅為20%～30%，且多年來(lái)生存率一直無(wú)明顯提高，提示單純手術(shù)效果并不理想，因此，近年來(lái)有國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試采用食管癌的新輔助化療。當(dāng)前，對(duì)食管癌是否采用術(shù)前化療尚存在爭(zhēng)議，有的認(rèn)為新輔助化療有益［1］，有的則持反對(duì)意見(jiàn)［2］。術(shù)前新輔助化療對(duì)于以鱗癌為主的中國(guó)食管癌患者療效如何有待深入探討。

多西他賽是近年開(kāi)發(fā)的半合成紫杉類(lèi)衍生物，抗腫瘤活性高且抗腫瘤譜廣。有研究提示多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌患者，有效率達(dá)46%［3］，療效確切。本研究采用多西他賽聯(lián)合順鉑為食管癌的術(shù)前新輔助化療方案，結(jié)果顯示，研究組中36例病例病灶有不同程度縮小，其中CR 6例，PR 23例，ORR為59.2%（29例），療效顯著，提示該方案是一種適合食管癌治療的新輔助化療法。在研究組中對(duì)化療敏感的患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與正常組織間存在疏松的解剖間隙，使手術(shù)切除率得到明顯提高。術(shù)后病理檢查可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞不同程度的變性、液化、壞死提示通過(guò)新輔助化療可殺滅對(duì)化療敏感的腫瘤細(xì)胞，有利于腫瘤的完整切除，提高了研究組根治性切除率，這與報(bào)道食管癌術(shù)前新輔助化療能提高手術(shù)切除率結(jié)果一致［1］。

本研究中，研究組患者治療前臨床分期為：Ⅱ期18例，Ⅲ期 31例；新輔助化療后再行臨床分期，則Ⅰ期6例，Ⅱ期25例，Ⅲ期17例，Ⅵ期1例，經(jīng)比較，新輔助化療前后分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以上結(jié)果提示，新輔助化療有助于降低食管癌患者的術(shù)前分期。由于分期是食管癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素［4］，TNM分期為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的食管癌患者術(shù)后5年生存率分別為83.3%、46.3%和26.4%［5］。筆者認(rèn)為，本研究中研究組中新輔助化療后獲得客觀緩解的病例與對(duì)照組在術(shù)后1年的生存率方面存在顯著差異，這可能與新輔助化療降低了患者術(shù)前分期有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與食管癌患者的遠(yuǎn)期生存具有相關(guān)性［6］。食管癌患者有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率分別為12.6%和43.3%［5］。食管癌患者的預(yù)后不僅取決于淋巴結(jié)陽(yáng)性與否，尚同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量和頻度關(guān)系密切［7］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)明顯影響食管癌的預(yù)后［8］。本研究顯示研究組較對(duì)照組術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和轉(zhuǎn)移度明顯下降。因此，筆者認(rèn)為新輔助化療通過(guò)減少或消除食管癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合順鉑行食管癌新輔助化療有助于降低食管癌患者的術(shù)前分期和減少或消滅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)根治性切除率，改善對(duì)化療后獲得客觀緩解的患者術(shù)后1年生存率。文獻(xiàn)報(bào)道新輔助治療后完全或部分病理緩解的患者，進(jìn)行手術(shù)治療對(duì)提高遠(yuǎn)期生存率是有益的［9］。本研究組將對(duì)所有患者的長(zhǎng)期生存率的影響做進(jìn)一步隨訪(fǎng)研究。

［1］ Medical Research Council Esophageal Cancer Working Group.Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer: a randomised controlled trial ［J］.Lancet, 2002, 359(9319): 1727-1733.

［2］ Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF, et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer ［J］. N Engl J Med, 1998, 339(27):1979-1984.

［3］ Schull B, Kornek GV, Schmid K, et al. Effective combination chemotherapy with bimonthly docetaxel and cisplatin with or without hematopoietic growth factor support in patients with advanced gastroesophageal cancer ［J］ . Oncology, 2003,65(3): 211-217.

［4］ 張冬坤, 蘇曉東, 林鵬, 等. 467例胸段食管鱗癌切除術(shù)后患者的生存分析［J］. 癌癥, 2008, 27(2): 113-118.

［5］ 高宗人, 赫捷. 食管癌［M］. 北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2008: 136.

［6］ 王圣應(yīng), 魯智. 食管癌淋巴結(jié)清掃的進(jìn)展［J］. 淮海醫(yī)藥,2004, 22(4): 343-335.

［7］ 解明然, 林鵬, 張旭, 等. 胸中段食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度及合理清掃范圍的臨床研究［J］.中國(guó)腫瘤臨床, 2009,36(23): 1325-1328.

［8］ 張合林, 何明, 張方林, 等. 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)對(duì)食管癌預(yù)后和國(guó)際TNM分期的影響［J］. 中國(guó)腫瘤臨床, 2008, 35(5):252-255.

［9］ Mariette C, Fzbre S, Balon JM, et al. Patients surviving 5 years after curative esophagectomy for esophageal cancer［J］. Ann Chir, 2003, 128: 536-542.